Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.

Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении пресистемный метаболизм отсутствует.

Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг этого лекарства.

Пролекарства– это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в организм, подвергаются метаболизму и приобретают фармакологическую активность. Наиболее распространенный способ создания пролекарств – это получение их сложных эфиров, которые в организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например, ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата. При введении в организм, гидролазами печени он расщепляется и выделяет активный эналаприлат, который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл.

Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение лекарства фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств приводит к иным результатам:

• При метаболизме фармакологически активного вещества могут образовываться фармакологически активные метаболиты. Например, при метаболизме диазепама образуется транквилизирующее соединение оксазепам, при метаболизме морфина – весьма активный анальгетик морфин-глюкуронид. Образование фармакологически активного метаболита способствует продлению фармакологического эффекта лекарства.

• «Суицидальный» метаболизм. Иногда в процессе метаболизма лекарства образуется метаболит, который оказывает на метаболизирующую клетку токсическое действие. Классическим примером такого суицидального метаболизма является метаболизм парацетамола. Основным путем его биотрансформации является конъюгация (реакция II фазы). Однако, при приеме высоких доз парацетамола или в том случае, если количество конъюгирующих субстратов низкое, парацетамол начинает метаболизироваться минорным путем в реакциях I фазы метаболизма. При этом он окисляется цитохромом Р₄₅₀ до N-ацетилбензохинона, который необратимо повреждает белки и нуклеиновые кислоты гепатоцитов.

Выведение лекарственных средств из организма

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:

• через почки (с мочой);

• через печень (с желчью);

• через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);

• через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные, потовые, слизистые, слюнные);

• через молочные железы (с молоком).

Выведение через почки.Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации, проксимальной канальцевой секреции и дистальной канальцевой реабсорбции.

• Фильтрация – процесс фильтрации лекарства протекает пассивно и зависит только от наличия градиента гидростатического давления между петлями сосудов клубочка и капсулой канальца, а также концентрации лекарственного средства. Процесс фильтрации протекает через специальные поры – фенестры, диаметр которых составляет 2-4 нм, что в 10 раз больше диаметра пор в обычных капиллярах. В связи с этим, процессу фильтрации в почках подвергаются лекарственные вещества с молекулярной массой не более 5.000-10.000 Да. Фильтруются только не связанные с белком молекулы лекарства, а скорость экскреции лекарства пропорциональна его несвязанной фракции (f_u) и скорости фильтрации крови в клубочке (СФК=120 мл/мин):СЭ=f_u´СФК.

• Проксимальная секреция. Клетки проксимального отдела нефрона содержат особые белки-переносчики, которые имеют низкую субстратную специфичность и способны транспортировать вещества лишь на основании их принадлежности к классу слабых кислот или слабых оснований. В настоящее время установлено, что по меньшей мере имеется 2 типа белков-переносчиков: транспортеры слабых кислот и и транспортеры слабых оснований. Выделение лекарств путем секреции не зависит ни от заряда молекулы, ни от ее размера или связи с белками плазмы.

В клинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.

• Дистальная канальцевая реабсорбция. По мере продвижения лекарственного вещества по канальцу нефрона за счет концентрирования мочи уровень лекарственного вещества в ней повышается. Как только концентрация лекарства в моче превысит его уровень в окружающей нефрон ткани, начинается процесс обратной реабсорбции. Процесс реабсорбции протекает путем липидной диффузии, т.е. зависит от концентрационного градиента и липофильности молекул лекарства. Количественно он характеризуется уже рассмотренной выше зависимостью Henderson-Hasselbachи может регулироваться путем изменения рН мочи.

Выведение через печень.Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований (фактически аналогичными почечным переносчикам).

После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.

Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.

Выведение через легкие.Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара.

Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути – грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации). Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами. В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное вскармливание.

Кожная элиминация лекарствможет применяться с фармакотерапевтическими целями. Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.