farma / В22
.docxВопрос 22 Клинико-фармакологическая характеристика Н2гистаминоблокаторов, особенности применения
Н2-гистаминоблокаторы применяются главным образом в гастроэнтерологии как средства, подавляющие секреторную деятельность желудка, хотя гистаминовые Н2-рецепторы содержатся также в миокарде, кровеносных сосудах, в Т-лимфоцитах, в тучных клетках, в ц.н.с.
Механизм действия.Блокируя Н2-гистаминорецепторы париетальных (обкладочных) клеток желудка, они существенно снижают их базальную секрецию и секрецию, стимулированную пищей, гистамином, пентагастрином и кофеином. Секреция, стимулированная ацетилхолином (карбохолином), снижается под их влиянием в меньшей степени, а циметидин практически не изменяет ее, т.к. не обладает холинолитическим действием. Повышая рН в желудке, Н2-гистаминоблокаторы снижают активность пепсина и в целом уменьшают значение пептического фактора в образовании язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, способствуя их заживлению.
Фармакокинетика
Ранитидин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается через 2–3 ч после приема дозы 150 мг. Биодоступность препарата — около 50% из-за эффекта «первого прохождения» через печень. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы — 15%. Проходит через плацентарный барьер. Объем распределения препарата — около 1,4 л/кг. Период полувыведения — 2–3 ч.
Фамотидин хорошо абсорбируется в ЖКТ. Максимальный уровень препарата в плазме крови определяется через 2 ч. после перорального приема. Связывание с белками плазмы крови около 20%. Незначительное количество препарата метаболизируется в печени. Большая часть выделяется в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения от 2,5 до 4 ч.
После приема внутрь циметидин быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность - около 60%. Период полувыведения препарата составляет около 2 ч. Связывание с белками плазмы - примерно 20-25%. В основном выводится с мочой в неизмененном виде (60-80%), частично метаболизируется в печени. Циметидин проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.
Показания к применению Н2-гистаминоблокаторов: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения, при осложненном течении, а также для профилактики обострений), синдром Золлингера — Эллисона, рефлюкс-эзофагит, острый и хронический (в фазе обострения) панкреатит, эрозивные гастрит и дуоденит (в т.ч., возникшие при лечении глюкокортикоидами), острые кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; профилактика так называемого синдрома Мендельсона — аспирации кислого содержимого желудка во время общей анестезии или в родах.
Противопоказания: возраст до 7 лет, беременность и период грудного вскармливания ребенка, существенные нарушения функций печени и почек, сердечная недостаточность, одновременное применение цитостатиков.
Характеристика препаратов. В настоящее время в клинической практике применяются препараты пяти поколений.
I поколение: циметидин (патентованные названия: гистодил, тагомет и др.). Доза для орального приема — 800—1000 мг/сут в 4, 2 и 1 прием (вечером). При внутривенной терапии препарат вводят по 300 мг 3—4 раза в сутки.
Побочные эффекты
— гастроинтестинальные: анорексия, тошнота, рвота, вздутие живота, диарея, запор;
— кожные: сыпь, зуд;
— нервно-психические: головная боль, головокружение, сонливость, временные психические расстройства (отмечаются, как правило, у лиц пожилого возраста и тяжелых больных);
— эндокринные: антиандрогенный (обусловлен конкурентным связыванием циметидина с андрогенными рецепторами), пролактинемия;
— влияние на печень: угнетение системы ферментов цитохром Р450, участвующих в метаболизме лекарств (замедление инактивации теофиллина, варфарина, фенитоина, пропранолола, метопролола, диазепама, лидокаина), гепатит;
— гематологические: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения;
— кардиоваскулярные: аритмии, гипотония, остановка сердца, изменения на ЭКГ (обычно отмечаются при внутривенном введении);
— почечные: конкурентное нарушение канальцевой секреции прокаинамида и N-ацетилпрокаинамида.
II поколение: ранитидин (патентованные названия: зантак, гистак, ранисан и др.).
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 50 мг 3—4 раза в день.
Отмечается лучшая переносимость ранитидина по сравнению с циметидином .Так, ранитидин не вызывает антиандрогенный эффект . Подавление системы ферментов цитохром Р450 характерно только для фенитоина, варфарина и метопролола и при назначении высоких доз . Вместе с тем случаи гепатита на фоне приема ранитидина отмечаются чаще, чем на фоне циметидина .
III поколение: фамотидин (патентованные названия: квамател, ульфамид, пепдул, сострил и др.).
Доза для орального приема — 40 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 20 мг 2 раза в день
Во многих исследованиях показано, что фамотидин подавляет базальную желудочную секрецию в 40—150 раз сильнее циметидина и в 7—20 раз — ранитидина . Фамотидин хорошо переносится больными при коротких курсах лечения обострений заболевания и длительной профилактической терапии . Препарат не угнетает систему ферментов цитохром Р450 . Отмечены лишь небольшие гастроин-тестинальные и кожные симптомы, не требовавшие отмены препарата.
IV поколение: низатидин.
Доза для орального приема — 300 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером). При внутривенной терапии вводят по 100 мг 3 раза в сутки.
V поколение: роксатидин.
Доза для орального приема — 150 мг/сут в 2 или 1 прием (вечером).
Лекарственное взаимодействие
Во избежание возможного нарушения всасывания в желудке другие лекарственные препараты рекомендуется назначать за 1-2 часа до приема Н2-блокаторов.
Всасывание Н2-блокаторов может снижаться до 30% при совместном приеме с алюминийсодержащими антацидами, а также сукральфатом. Это относится к циметидину, ранитидину и фамотидину.Антациды целесообразно применять через 2 часа после Н2-блокаторов.
Н2-блокаторы - слабые основания и экскретируются активной секрецией в канальцах почек. На этом уровне может происходить взаимодействие с другими лекарственными препаратами, экскреция которых осуществляется такими же механизмами. Так, циметидин и ранитидин снижают почечную экскрецию хинидина, новокаинамида, N-ацетилновокаинамида до 35%.
Неблагоприятное фармакодинамическое взаимодействие наблюдается с препаратами, содержащими тестостерон. Циметидин вытесняет гормон из связи с рецепторами и на 20% увеличивает его концентрацию в плазме крови.