farma / В25

Вопрос 25 Клинико-фармакологическая характеристика и применение М-холиноблокаторов в гастроэнтерологии

До недавних пор М-холинолитики подразделяли на алкалоиды группы атропина и синтетические атропиноподобные средства. В настоящее время появились препараты с более селективным действием на подтипы мускариновых рецепторов (их представляет пирензепин (гастроцепин), действующий на М1-холинорецепторы).

Классификация:

1. Неселективные М-холиноблокаторы ( атропин,метацин, платифиллин,хлорозил)

2. Селективные ( пирензепин)

Механизм действия

Блокируя холинорецепторы париетальных, а также гастрин-продуцирующих или сопряженных клеток, опосредующих секрецию гастрина, М-холинолитики устраняют вагусные холинергические влияния как на базальную, так и на стимулированную секрецию. Сокоотделение в желудке уменьшается как по объему, так и по общему содержанию НСl. Вместе с тем кислотность сока изменяется менее заметно. В терапевтических дозах атропиноподобные холинолитики снижают, но не блокируют полностью секрецию, вызванную гистамином, алкоголем, кофеином. Холинолитики существенно усиливают и пролонгируют действие антацидных средств. Объем и триптическая активность панкреатического сока также снижаются, возможно вторично - из-за уменьшения и замедления кислотного сброса в двенадцатиперстную кишку и снижения выделения секретина. Показатель секреции мукоцитов желудка и продукция бикарбоната также падают.

Под влиянием холинолитиков заметно изменяется моторная функция ЖКТ: снижаются тонус, амплитуда и частота перистальтических сокращений, расслабляются сфинктеры. Этот эффект связывают с блокадой терминальных холинергических нейронов интрамуральных сплетений.

Показания – острые и хронические язвы желудка и 12-ной кишки, пилороспазм, гиперацидные состояния.

Противопоказания- глаукома, гипертрофия предстательной железы.

Побочные действия- cухость во рту, мидриаз, тахикардия, спазм аккомодации. В больших дозах- двигательные и псих.расстройства.

Атропин эффективно снижает секрецию НСl, тк

1)уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на:

-париетальные клетки ( блок М3-холиноR)

-энтерохромаффиноподобные клетки ( блок М1-холиноR)

-G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М3-холиноR)

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннервации на Д-клетки, продуцирующие соматостатин ( блок М2-холиноR) – секреция соматостатина увеличивается- угнетающее действие на энтерохромаффинные клетки

Однако в дозах, при которых снижается секреция НСl, атропин вызывает побочные эффекты!Так, в частности, в дозе 0,5 мг препарат вызывает незначительную сухость во рту, уменьшение потоотделения. При увеличении дозы до 1,0 мг наблюдаются отчетливая сухость во рту, жажда, ускорение частоты сердечных сокращений, не очень выраженное расширение зрачков. Двукратное увеличение дозы (2 мг) способствует развитию тахикардии, сильной сухости во рту, мидриазу, нарушению зрения. Наконец, при дозе 5 мг появляются ярко выраженная симптоматика холинергической блокады - беспокойство, головная боль, сухость и повышение температуры кожи, затруднение глотания, мочеиспускания, снижение перистальтики кишечника.

Пирензепин (гастроцепин, гастрил, гастрозем, гастромен, гастропин, пирегексал, пирен) и телензепин - прообразы гастроселективных антисекреторных средств. По химической структуре пирензепин сходен с трициклическими антидепрессантами. Соединение имеет более высокое сродство к субпопуляции М1-холинорецепторов, расположенной в нервных сплетениях желудка, а не на самих обкладочных клетках и гладкомышечных элементах. По этой причине пирензепин в большей степени влияет на секрецию, а не на моторную функцию желудка.

Как антисекреторный препарат пирензепин отличается высокой эффективностью, т. к. снижает базальную секрецию примерно на 50% (энтеральный прием) или 80-90% (внутривенное введение); максимальная кислотная продукция под влиянием пирензепина уменьшается в среднем наполовину. Эффект препарата сравнительно стойкий, что позволяет назначать его 2 раза в сутки, при этом его концентрация в крови сохраняется на терапевтическом уровне. При приеме внутрь всасывается 20-50% от дозы препарата. Максимальная концентрация в сыворотке после энтерального приема (50 пг/мл) достигается приблизительно через 2 ч. Средний период полуэлиминации составляет 11ч. Пирензепин легко связывается с протеинами и незначительно метаболизируется. Пирензепин мало влияет на моторику, хотя есть сведения о его нормализующем эффекте при гипер- и гипокинетическом синдроме.

При язвенной болезни пирензепин не только оказывает симптоматическое действие, но и способствует ускорению заживления язв. По частоте рубцеваний, срокам заживления язв, исчезновению воспалительной реакции слизистой монотерапия пирензепином оказалась результативнее, чем традиционная терапия неселективными холинолитиками, антацидами и диетой.

Пирензепин обладает профилактическим действием; при приеме его в течение 6 месяцев по 50-100 мг 1-2 раза в сутки частота рецидивов снижается более чем в 3 раза.

Пирензепин рекомендуется назначать при лечении язв двенадцатиперстной кишки и желудка. В острой фазе заболевания суточная доза составляет 50-150 мг в 2-3 приема до еды; при необходимости препарат вводят парентерально. Курс лечения - 3-4 недели. Имеется также опыт применения препарата при гастритах, дуоденитах с увеличением продукции HCl и синдроме Золлингера-Эллисона.

При длительном назначении в высоких дозах могут проявляться некоторые признаки холинергической блокады (сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации). Препарат хорошо растворим в воде, но не в липидах, в связи с чем плохо проникает в мозг, и центральные побочные эффекты препарата редки.