Вопрос 20. Лекарственная устойчивость

1. Понятие лекарственной устойчивости

2. Биохимическая основа резистентности

3. Борьба с лекарственной устойчивостью

1. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов прояв­ляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время лекарственная устойчивость микроорга­низмов — возбудителей различных заболеваний — не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же вы­соком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков — возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний — довольно часто выде­ляются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препара­там (5—10 и более).

Среди микроорганизмов — возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устой­чивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиоти­кам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, на­пример, устойчивость к пенициллину является таксономиче­ским признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилища­ми) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарствен­ной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в сре­де, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, по­лучающим определенные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетка­ми в результате процессов генетического обмена. Сравнитель­но высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков — отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

2. Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

• энзиматическая инактивация антибиотиков — осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушаю­щих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечиваю­щая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным анти­биотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;

• изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину,

• изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться не­сколько механизмов резистентности.

В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика.

Так, цефалоспорины 1-го поколения устойчивы к действию стафило­кокковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамот-(рицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поко­ления и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и 1грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.

3. Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоле­ния резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей:

• в первую очередь — соблюдение принципов рациональной химио­терапии;

• создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями;

• постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепара­тов (антибиотиков);

• комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков со­вместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Принципы рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем:

• химиотерапия должна назначаться строго по показаниям (т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись) и с уче­том противопоказаний (например повышенной чувствительно­сти или аллергической реакции к препаратам той или иной группы). Выбор препарата для химиотерапии может прово­диться в различных вариантах;

• при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор пре­парата должен определяться с учетом чувствительности возбу­дителя (антибиотикограмма), выделенного от данного кон­кретного больного в результате бактериологического исследо­вания;

• при выделении возбудителя без определения его чувствитель­ности к химиопрепаратам или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с неидентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиоте­рапии должен основываться на показателях антибиотикочув-ствительности соответствующих микроорганизмов — наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы забо­левания по данным литературы или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов — возбудителей данного заболевания;

• лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффици­ента увеличения концентрации препарата в целях создания эф­фективных концентраций препарата непосредственно в орга­нах и тканях (примерно 4 МПК — минимальная подавляющая концентрация, определенная методом серийных разведений);

• длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4—5 дней в целях профилактики формирования ус­тойчивости возбудителя к данному препарату, а также форми­рования бактерионосительства (при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2—4 недель после исчезновения симптомов заболевания);

• химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механиз­мов макроорганизма — принцип иммунохимиотерапии;

• весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия (в настоящее время в гинекологической практике в России ши­роко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой ком­бинацию неомицина, полимиксина и нистатина);

• при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствитель­ности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия — для расширения спек­тра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазо-лом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

При комбинированном применении препаратов необходимо учи­тывать несколько факторов:

• лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное на­значение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пе-нициллинов;

• возможность того, что препараты, содержащие одно и то же ве­щество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами, и могут быть дженериками (препаратами, произво­димыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиоп­репарата. Например, комбинированный препарат из сульфани­ламидов и триметоприма — котримоксазол — в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим; а один из фторхи­нолонов — ципрофлоксацин — известен в СНГ и широко при­меняется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неоф-локсацин;

• комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.