Лабораторная Диагностика / учебное пособие по лаб д / Руководство по лаб. методам диагностики A.A.Кишкун

732 ■ Глава 12

ПАРАЩИТОВИДНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

ПТГ принадлежит ведущая роль в поддержании гомеостаза кальция в организме. Механизм обратной связи между концентрацией ионизированного кальция в сыворотке крови и секрецией ПТГ по мере старения не нарушается. Однако в старости содержание ПТГ у мужчин и женщин возрастает. Это повышение носит вторичный характер (вторичный гиперпаратиреоз) и обусловлено снижением абсорбции кальция в кишечнике из-за его резистентности к действию кальцитриола (1,25-гидроксивитамина D3).

Признаки гиперпаратиреоза отмечают у 1,5% лиц пожилого возраста. Приблизительно 50% таких пациентов составляют женщины старше 50 лет и 35% — старше 65 лет. Заболеваемость женщин вдвое выше, чем мужчин, и с возрастом увеличивается. Приблизительно в течение 5 лет после выявления ранних признаков гиперпаратиреоза заболевание ничем себя клинически не проявляет у 80% пациентов, но в дальнейшем развиваются все характерные признаки первичного гиперпаратиреоза.

ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ СИСТЕМА

Гипофизарно-надпочечниковая система играет важную роль в общей адаптативной реакции организма, в том числе в обеспечении устойчивости к стрессам, поддержании ионного гомеостаза и регуляции иммунной системы.

Существенные возрастные изменения происходят в надпочечниках. Масса этих желёз начинает снижаться с 50 лет. Наиболее заметные изменения отмечают в коре надпочечников, толщина которой уменьшается в 40−50 лет, тогда как в мозговом веществе возрастные изменения менее выражены.

В то же время разные зоны коры надпочечников подвержены возрастным изменениям в неодинаковой степени. В меньшей мере дегенеративные изменения проявляются в пучковой зоне, продуцирующей ГК. Кортизол играет важную роль в процессах адаптации и реакциях стресса. Этот гормон имеет исключительно важное значение в период старения, которое иногда рассматривают как непрерывную адаптацию. По мере старения ткань пучковой зоны даже возрастает в объёме за счёт двух других зон — сетчатой, продуцирующей половые гормоны, и клубочковой, основной гормон которой — альдостерон — регулирует водный и электролитный обмен. Некоторое её ослабление происходит лишь после 60−70 лет, а в 80 лет концентрация ГК в крови составляет приблизительно треть от таковой в среднем возрасте. У лиц 90 лет и старше концентрация кортизола в крови уменьшается в 1,5−2 раза, но одновременно повышается чувствительность клеток и тканей к ГК. Причина данного эффекта неясна. Видимо, у долгожителей система регуляции функций надпочечников работает на протяжении всей жизни на более высоком уровне, чем у остальных людей. Поэтому функциональное состояние коры надпочечников — один из факторов, способствующих долголетию, и хороший маркёр биологического возраста человека. Существует прямая связь между массой надпочечников и продолжительностью жизни.

Функция сетчатой зоны, продуцирующей стероиды, обладающие андрогенной активностью — ДГЭА, ДГЭАС, андростендион (и его 11β-аналог), тестостерон, снижается довольно рано — в 40−60 лет. Особенно значительное снижение наблюдают у мужчин 50−59 лет, у женщин андрогенная и глюкокортикоидная функции надпочечников поддерживаются на высо-

Гериатрические изменения в результатах лабораторных исследований ■ 733

ком уровне до глубокой старости. В глубокой старости продукция андрогенов существенно снижается — в 3 раза у мужчин и в 2 раза у женщин по сравнению со зрелым возрастом. Лучшими маркёрами снижения андрогенной функции надпочечников считают ДГЭА и ДГЭАС, уменьшение концентрации которых в крови возникает рано (после 40 лет у мужчин), а в глубокой старости они практически не вырабатываются.

Секреция АКТГ с возрастом мало меняется, и базальное содержание гормона в крови сохраняется приблизительно на одном уровне. Вместе с тем эффективность гипоталамо-гипофизарного контроля над активностью коры надпочечников при старении снижается.

СОМАТОТРОПНАЯ ФУНКЦИЯ ГИПОФИЗА

Длительное время считали, что концентрация СТГ по мере старения не изменяется или изменяется незначительно. В настоящее время существуют данные, что к 35−40 годам его содержание в крови уже достигает «старческого» уровня, что составляет приблизительно 50% от пубертатного [Хрисанова Е.Н., 1999]. Если в 20 лет суточная секреция СТГ составляет 500 мкг, а в 40 лет — 200 мкг, то в 80-летнем возрасте она снижается до 25 мкг. Изменение секреции СТГ с возрастом представлено на рис. 12-17 [Klatz R., 1997].

Такие проблемы пожилого возраста, как ожирение, снижение мышечной массы, остеопороз и сахарный диабет во многом связаны с недостаточностью СТГ и его медиаторов.

Причины снижения соматотропной функции гипофиза с возрастом сложны. Исследования показали, что стареющие клетки гипофиза в состоянии секретировать достаточное количество СТГ, если они в полной мере стимулируются. Поэтому возможная причина недостаточности СТГ связана с факторами, которые регулируют его секрецию. Кроме того, по мере старения наблюдается ослабление пострецепторной реакции клеток тканей на гормоны. Особенно выражены эти изменения в отношении инсулина, катехоламинов, стероидных гормонов и соматомединов. Поэтому, возможно, снижается не только количество секретируемого СТГ, но и чувствительность рецепторов тканей к нему и соматомединам.

СИМПАТОАДРЕНАЛОВАЯ СИСТЕМА

Симпатоадреналовая система играет незначительную роль в процессах старения, однако она занимает важное место в поддержании гомеостаза

ирегулировании температуры тела, энергетического обмена и артериального давления. В целом функциональная активность симпатоадреналовой системы по мере старения ослабевает, что сказывается на многих биологических функциях пожилых людей.

Концентрация норадреналина в плазме крови с возрастом увеличивается. У пожилых людей сохраняется циркадный ритм концентрации норадреналина в плазме крови, но различия в этом плане между молодыми

ипожилыми становятся особенно наглядными в ночное время. Повышение концентрации норадреналина объясняется нарушением барорецепторных рефлексов, сопровождающимся повышением тонуса симпатической

нервной системы и изменением реактивности адренорецепторов. При этом реакции, опосредованные β-адренорецепторами (например, частота

сердечных сокращений, высвобождение ренина), ослабевают, в то время как α-адренорецепторы и в старости сохраняют нормальную реактивность,

Гериатрические изменения в результатах лабораторных исследований ■ 735

жающуюся резервную способность печени и способствовать изменению транспортных функций альбумина (например, как переносчика ЛС и кальция). Это необходимо учитывать при подборе дозировки ЛС. Снижение концентрации альбумина в крови вызывает конкуренцию различных ЛС за оставшийся свободный связывающий центр белка, в результате чего при недостатке таких свободных центров количество активной фракции препарата увеличивается. Данный феномен, наряду со сниженным кровотоком в печени, приводящим к уменьшению скорости метаболизма ЛС, а также уменьшением почечной фильтрации (особенно если препарат имеет ограниченное распространение в средах организма), может привести к усилению фармакологического действия и возникновению побочных явлений. Одновременно с альбумином у пожилых людей снижается концентрация ещё одного белка-переносчика — трансферрина.

Активность печёночных ферментов с возрастом может снижаться, повышаться или не изменяться. Закономерности изменения активности ферментов приведены в табл. 12-1 [Griffiths J.C., 1994].

Таблица 12-1. Изменения активности ферментов у лиц старше 60 лет

736 ■ Глава 12

Активность АСТ и АЛТ незначительно повышается у пожилых женщин, приём препаратов эстрогена также может увеличивать активность АЛТ

вкрови.

Упожилых женщин в менопаузе активность щелочной фосфатазы увеличивается на 40% по сравнению с молодыми. Это изменение отражают гормональные нарушения, свойственные этому периоду жизни, но также могут быть связаны с субклинической остеомаляцией, обусловленной гиперпаратиреозом. Несмотря на то что активность щелочной фосфатазы у

женщин ниже, чем у мужчин во всех возрастных группах, она может достигать уровня активности у мужчин в период 60−90 лет. Активность щелочной фосфатазы у пожилых мужчин на 10% выше, чем у молодых.

Защитное повышение активности ГГТП — чувствительный маркёр печёночной дисфункции у мужчин и женщин, возникает в возрасте между 60 и 90 годами.

Концентрация билирубина в сыворотке крови, отражающая экскреторную функцию печени и гепатобилиарной системы, с возрастом почти не меняется.

Иммунная система

Начало старения иммунной системы относится ко времени полового созревания, когда наступают атрофические процессы в вилочковой железе (тимусе). Именно с тимусом и тимусзависимым комплексом иммунной системы в первую очередь связывают ослабление иммунных функций при старении. Масса тимуса максимальна в 5−15 лет, к 20−30 годам происходит её снижение, которое особенно выражено в 50−90 лет.

Инволюция тимуса сопровождается снижением концентрации его гормонов в крови. Концентрация тимопоэтина начинает снижаться в 30 лет, после 60 лет он практически отсутствует.

Старение иммунной системы можно более точно охарактеризовать как изменения в количестве, распределении и активности в популяциях лимфоцитов, в специфичности АТ и в цитокинах. В связи с этим возрастные изменения в иммунной системе — процесс, ведущий к состоянию иммунной дисрегуляции. Помимо связанного с возрастом снижения разнообразия спектра Т-лимфоцитов, происходит изменение баланса в подвидах Т-клеток, что отражает уменьшение образования Т-лимфоцитов в тимусе с возрастом. Для престарелых людей характерно снижение функции Т- лимфоцитов. Отношение Т-лимфоцитов CD4/CD8 с возрастом увеличивается.

Старение оказывает существенное влияние и на развитие В-лимфоцитов. Пре-В-лимфоциты — самая многочисленная линия клеток в красном костном мозге, их количество снижается с возрастом на 60−90%. Дефект, лежащий в основе снижения количества пре-В-лимфоцитов, обусловлен нарушением превращения про-В- в пре-В-лимфоциты. Несмотря на снижение образования В-лимфоцитов в костном мозге, количество В-лимфоцитов

впериферической крови с возрастом не изменяется, что обусловлено удли-

нением жизни В-лимфоцитов и их способностью к самообновлению. Большинство чужеродных Аг стимулируют CD5−В-лимфоциты, которые

вответ на стимуляцию синтезируют АТ. При старении происходит снижение ответа CD5−, но не CD5+ В-лимфоцитов, на чужеродные Аг. След-

738 ■ Глава 12

аувеличение IgG отражает способность иммунной системы поддерживать реактивность к Аг, с которыми организм сталкивался раньше.

В противоположность снижению продукции большинства АТ к чужеродным Аг, уровень АТ синтезируемых CD5+ В-лимфоцитами по мере старения увеличивается. Эти зависимые от возраста изменения в специфичности Ig, то есть переход от синтеза АТ к чужеродным Аг к выработке АТ к аутологичным Аг, представлены на рис. 12-18. При сравнении содержания АТ к сальмонеллам и антинуклеарных АТ в различные периоды жизни человека оказалось, что титр АТ к чужеродному Аг (сальмонелле) снижается с возрастом, в то время как количество лиц с антинуклеарными АТ с возрастом увеличивается [Rowley M.J. et al., 1968].

Несмотря на увеличение образования аутоантител при старении, частота аутоиммунных заболеваний с возрастом не увеличивается. Аутоиммунные заболевания чаще развиваются в средней трети человеческой жизни. Исключение составляют пернициозная анемия и аутоиммунный тиреоидит, которые возникают в поздний период жизни.

Вследствие инволюционных процессов в иммунной системе в старческом возрасте повышен риск развития инфекционных, аутоиммунных и злокачественных заболеваний.

Водно-электролитный баланс

Старение сопровождается снижением объёма жидкости в организме. В молодом возрасте вода составляет приблизительно 60% массы тела у мужчин и 52% у женщин, а в возрасте 65 лет — 54 и 46%, соответственно. Снижение доли воды в общей массе тела повышает риск развития у пожилого человека дегидратации, как вследствие потери жидкости, так и при уменьшении её потребления; при чрезмерном потреблении воды или парентеральном введении растворов увеличивается риск перегрузки организма жидкостью и возникновения гипонатриемии.

Потребление достаточного объёма жидкости необходимо для поддержания нормального состояния водного баланса. У здоровых молодых людей чувство жажды возникает при осмолярности плазмы выше 292 мосмоль/л, в то время как у здоровых людей в возрасте 67−75 лет даже при подъёме осмолярности плазмы выше 296 мосмоль/л субъективное восприятие жажды снижено [Robertson G.L., 1983]. Поэтому, даже если вода доступна, пожилые люди потребляют её значительно меньше, чем молодые, после такого же периода дегидратации [Phillips P.A. et al., 1984]. Кроме того, даже при возникновении жажды многие пожилые пациенты не могут потреблять необходимое количество жидкости вследствие недееспособности (например, слепота, артрит, инсульт), которая ограничивает свободный доступ к жидкости.

СЕКРЕЦИЯ АНТИДИУРЕТИЧЕСКОГО ГОРМОНА

У молодых здоровых лиц существует определённый суточный ритм секреции АДГ, связанный с приёмом жидкости, ночью происходит увеличение продукции АДГ. У большинства здоровых пожилых людей, по сравнению с молодыми, пик секреции АДГ, связанный со сном, отсутствует [Kikuchi Y. et al., 1995]. Низкие дневные концентрации уровни АДГ в крови и изменение дневного ритма его секреции могут в некоторой степени объяснять увеличение ночного диуреза у пожилых людей [Kikuchi Y., 1995].

740 ■ Глава 12

Почки

У пожилых людей снижаются почечный кровоток, СКФ и клиренс эндогенного креатинина. Анатомические изменения включают прогрессирующую потерю почечной массы, в первую очередь коркового слоя. Если масса почек среднего 40-летнего мужчины составляет приблизительно 250 г, то к 80 годам — 200 г [Sica D., 1994]. Общее количество функционирующих гломерулярных клубочков резко сокращается пропорционально изменениям массы почки. При гистологическом исследовании выявляют увеличение количества склерозированных клубочков. К 40 годам склерозируется 5% гломерул, а к 80 годам — 40%. Факторы, принимающие участие в формировании этих изменений, включают генерализованный атеросклероз, артериальную гипертензию и потребление большого количества белка

втечение всей жизни.

Дегенеративные изменения в клубочках ведут к атрофии приводящих

и отводящих артериол. По мере снижения количества функционирующих почечных клубочков оставшиеся подвергаются гиперфильтрации и гиперперфузии. Через некоторое время эти процессы приводят к повреждению структуры и нарушению функции гломерул, что сопровождается снижением СКФ. Функциональные изменения в различных отделах нефрона у лиц пожилого возраста приведены ниже [Sica D., 1994].

■Гломерулярные клубочки:

уменьшение СКФ;

снижение почечного кровотока.

■Проксимальный каналец:

снижение реабсорбции фосфатов;

снижение максимальной экскреции глюкозы.

■Дистальный каналец:

неспособность максимально экскретировать кислоты;

нарушенная способность к разведению мочи;

сниженная способность к максимальному концентрированию мочи;

нарушение задержки натрия.

У взрослых СКФ остаётся стабильной до 35 лет, затем постепенно и неуклонно снижается к 65 годам. После 65 лет заметно снижается клиренс эндогенного креатинина, что обусловлено значительным изменением СКФ, и в меньшей степени — нарушением секреции и реабсорбции. Влияние возраста на клиренс эндогенного креатинина представлено на рис. 12-20 [Rowe J.W., Wang S., 1988].

В настоящее время установлено, что СКФ после 40 лет снижается на 1% в год. У здорового 80-летнего человека СКФ составляет только 1/2−1/3 таковой у 30-летнего.

Соответственно данным продолжительных исследований, СКФ уменьшается приблизительно на 8 мл/мин/1,73 м2 каждые 10 лет жизни (максимальные значения СКФ наблюдают в возрасте 30 лет). Основные эндогенные источники креатинина в организме — мышцы, поэтому креатинин экскретируется в кровь с относительно постоянной скоростью, которая пропорциональна мышечной массе человека. С возрастом мышечная масса снижается, и снижается клиренс эндогенного креатинина. В результате концентрация креатинина в сыворотке крови остаётся постоянной, даже когда истинная СКФ и клиренс креатинина снижены. Поэтому у пожилых