Лабораторная Диагностика / учебное пособие по лаб д / Руководство по лаб. методам диагностики A.A.Кишкун

682 ■ Глава 10

Рис. 10-4. Строение гена УДФГТ [Шерлок Ш., Дулли Дж., 1999]

ся экзоны 2−5 на 3′-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного или нескольких первых экзонов. Так, при образовании изоферментов УДФГТ 1*1 последовательности экзона 1 определяют субстратную специфичность и свойства ферментов. Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит также от промоторного участка на 5′-конце, связанного с каждым из первых экзонов. Промоторный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза синдромов Жильбера и Криглера−Найяра.

В основе синдрома Жильбера (#143500, UGT1A1, 1q21−q23, ) лежит генетический дефект — наличие на промоторном участке гена, кодирующего УДФГТ 1*1, дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка [А(ТА),ТАА]. Удлинение промоторной последовательности нуклеотидов нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к уменьшению образования УДФГТ 1.

При синдроме Криглера−Найяра типа I (218800, ρ) генетический дефект локализуется в одном из 5 экзонов (1А−5) гена УДФГТ 1*1 и приводит

котсутствию активности коньюгирующего фермента в печени.

При синдроме Криглера−Найяра типа II (143500, ) также выявляют му-

тации в экзонах 1А−5 гена УДФГТ 1*1, однако в печени обнаруживают остаточную активность фермента, поэтому билирубинемия менее высокая, чем при синдроме Криглера−Найяра типа I. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов присутствует смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей — мутация ТАТАА, свойственная синдрому Жильбера, а в другом — мутация, свойственная синдрому Криглера−Найяра.

ЗАБОЛЕВАНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ ВСАСЫВАНИЯ В ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОМ ТРАКТЕ

Группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением всасывания в пищеварительном тракте, очень обширна; наиболее распространённое и важное заболевание этой группы — муковисцидоз.

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы) (219700, 7q31.2, CFTR, CF, ρ) развивается вследствие мутации гена, расположенного в длинном плече хромосомы 7 в области q31−q32 и кодирующего белок,

Генетические исследования ■ 683

называемый муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (МТРП). МТРП регулирует обмен ионов хлора через апикальные мембраны всех эпителиальных клеток организма. Функции гена МТРП при муковисцидозе могут быть нарушены полностью или частично, в зависимости от типа мутаций и их локализации. В настоящее время идентифицировано более 500 мутаций в гене МТРП. Среди населения Западной Европы наиболее распространена мутация delF508 (70−85%), приводящая к отсутствию фенилаланина в 508 положении белка МТРП. В России на долю этой мутации приходится приблизительно 50%. Данная мутация приводит к развитию тяжёлой клинической картины муковисцидоза. Другие мутации (R117H, R334W и R347P) выявляют при более лёгких формах заболевания.

Х-СЦЕПЛЕННЫЕ МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Гемофилия А (306700, Xq28, дефекты генов F8C, рецессивное) обусловлена наследственным дефектом фактора VIII, важнейшего компонента свёртывающей системы крови.

Фактор VIII — антигемофильный глобулин А — циркулирует в крови в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIII-к (коагулирующая единица), VIII-Аг (основной антигенный маркёр) и VIII-фВ (фактор фон Виллебранда, связанный с VIII-Аг). Считают, что VIII-фВ регулирует синтез коагуляционной части антигемофильного глобулина (VIII-к). Главный комплекс — VIII-к, кодируется геном F8, локализованным в хромосоме Х.

Спорадические случаи гемофилии А составляют 30%, остальные 70% приходятся на семейные варианты. Приблизительно 10% всех идентифицированных мутаций в гене F8 приходятся на делеции, 5% — на короткие делеции и дупликации гена, остальные представлены точечными мутациями.

Гемофилия В (306900, Xq27.1−q27.2, дефекты генов F9, HEMB, рецессивное) обусловлено наследственным дефектом фактора IX. Синтез фактора IX в гепатоцитах кодируется геном F9. Для гена F9 характерна высокая частота возникновения мутаций (в настоящее время идентифицированы свыше 400 мутаций). Подавляющее большинство из них — замены нуклеотидов. В 40% случаев при тяжёлых ингибиторных формах гемофилии В у пациентов обнаруживают делеции различной протяженности.

Для диагностики гемофилии В используются прямые и непрямые моле- кулярно-генетические методы. Непрямая диагностика основана на анализе методом ПЦР внутригенных полиморфных сайтов: Taql (в положении 11109−11113); инсерционного полиморфизма (рестриктазы Hinfl и Ddel). Метод ПДРФ-анализа информативен только у 60−70% всех семей с гемофилией В. Прямую диагностику заболевания проводят с использованием ПЦР.

Миодистрофия Дюшена (*310200, Xp21.2, ген DMD дистрофина, рецессивное) — возникает в результате дефектов гена, кодирующего белок дистрофин, входящий в состав сарколеммы мышечного волокна. Выделяют две клинических формы заболевания: тяжёлую — миодистрофию Дюшена и относительно благоприятную миодистрофию Беккера. При миодистрофии Дюшена дистрофин либо полностью отсутствует, либо подвергается деградации вскоре после синтеза. При форме Беккера дистрофин присутствует в изменённой форме (чаще всего укороченной).

684 ■ Глава 10

Известны различные мутации гена DMD. В 60% случаев в гене DMD обнаруживают протяжённые делеции, 30% из них локализованы в проксимальной части гена, 70% — в дистальной. Прямой корреляции между тяжестью течения заболевания и протяженностью делеции не отмечают. Нередко выявляют и другие мутации DMD: в 5% — дупликации, в 35% — точечные мутации.

Для диагностики делеций в DMD наиболее часто используют ПЦР. Для лечения разрабатывают методы генной коррекции (введения ретро-

вирусных или аденовирусных генных конструкций, содержащих полномеразную кодовую ДНК гена DMD).

Витамин D-резистентный рахит (семейный гипофосфатемический рахит, фосфатный диабет) — группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушением всасывания фосфатов в кишечнике (Х-сцепленная форма: тип I, *307800; тип II #307810; оба типа — доминантное; рецессивная форма: 241520, ρ; доминантная форма: 193100, ). Тяжесть заболевания может варьировать от некоторой задержки роста до выраженных форм рахита с остеомаляцией. Рахитические изменения начинают развиваться у детей на 1−2-м году жизни. При исследовании крови выявляют снижение концентрации фосфатов, повышение активности щелочной фосфатазы, концентрации кальция и ПТГ обычно в норме.

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Первичные иммунодефициты возникают в результате генетических нарушений в развитии и созревании клеток иммунной системы, вследствие чего повышается чувствительность организма к инфекциям.

Классификация первичных иммунодефицитов

■Преимущественные дефекты продукции АТ.

Сцепленная с хромосомой Х агаммаглобулинемия.

Дефицит IgA и IgG с увеличением синтеза IgM.

Общий вариабельный иммунодефицит.

Селективный дефицит АТ с нормальным уровнем Ig.

Селективный дефицит субклассов IgG.

Селективный дефицит IgA.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у новорождённых.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с хромосомой X.

■Первичные нарушения клеточного иммунитета, приводящие к комбинированным иммунодефицитам.

Гипоплазия тимуса.

Множественные комбинированные иммунодефициты, связанные с Х-хромосомой;

Дефицит аденозин дезаминазы.

Дефектная экспрессия HLA Аг.

Дефицит Т-клеточных антигенных рецепторов.

Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием Ig.

■Иммунодефициты, связанные с другими дефектами.

Хроническая гранулематозная болезнь (синдром Вискотта−Олдрича).

Атаксия-телеангиэктазия.

686 ■ Глава 10

вряде случаев возможны частые инфекционные заболевания, атопия, воспалительными заболеваниями ЖКТ, аутоиммунная патология.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у новорождённых — задержка образования собственных АТ у детей грудного возраста (в норме начина-

ют активно синтезироваться с 3−12-го месяца жизни), что связывают

сзамедленной дифференцировкой Т- и В-лимфоцитов. При транзиторной гипогаммаглобулинемии начало выработки собственных АТ может задерживаться до 3-летнего возраста У части пациентов отмечают повышенную частоту инфекционных заболеваний.

Лимфопролиферативный синдром, сцепленный с хромосомой Х характери-

зуется селективной неспособностью отвечать на инфицирование вирусом Эпстайна−Барр, что приводит к серьёзным, а иногда и к фатальным инфекционным заболеваниям и приобретённому иммунодефициту. Гены, ответственные за это заболевание, пока не идентифицированы. Т-клеточный иммунитет незначительно нарушен, наблюдается инвертированное соотношение CD4/CD8 и сниженный пролиферативный ответ на митогены, у большинства пациентов снижено количество NK-клеток.

Аномалия Ди-Джорджи — генетический синдром, характеризующийся пороками сердца, расщеплением нёба, гипокальциемией, патологией ли-

цевого скелета и T-клеточным иммунодефицитом вследствие гипоплазии тимуса. Большинство случаев заболевания (80−90%) связано с делецией локуса 22q11.2 ( ).

Множественные комбинированные иммунодефициты — группа заболева-

ний, как с аутосомно-рецессивным, так и с Х-сцепленным наследованием. Наиболее частая X-сцепленная форма (#312863, мутации γ-цепи рецептора ИЛ-2, рецессивное) обусловлена дефектом рецептора к ИЛ-2, что приводит к нарушению развития и дифференцировки Т-лимфоцитов и, в меньшей степени, В-лимфоцитов. При исследовании крови у таких пациентов отмечают лимфопению, преимущественно за счёт Т-лимфоцитов. Уже

спервых месяцев жизни развиваются кандидоз слизистой оболочки полости рта, рецидивирующие септические состояния, интерстициальная пнев-

мония, отиты, хроническая диарея.

Недостаточность аденозиндезаминазы (*102700, 20q12−q13.11, дефект гена

ADA, ). В результате снижения активности аденозиндезаминазы происходит накопление метаболитов (в частности, дезоксиаденозинтрифосфата) в лимфоидных клетках. Дезоксиаденозинтрифосфат угнетают фермент рибонуклеотидредуктазу, необходимую для синтеза ДНК, в результате чего нарушается пролиферации лимфоцитов. В крови выявляют значительное снижение количества Т-лимфоцитов. Клинические проявления иммунодефицита аналогичны таковым множественных комбинированных иммунодефицитов, кроме того, возможны аномалии скелета.

Дефектная экспрессия HLA (синдром «голых» лимфоцитов) — группа иммунодефицитов, характеризующаяся отсутствием экспрессии HLA I и II класса на поверхности Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и других мононуклеарных фагоцитов, что может быть связано с патологией целого ряда

генов (#209920, 600005, 600006, 601863, 601861, дефекты генов MHC2TA, RFX5, RFXAP, C2TA, все ρ). Клинически заболевание проявляется упорной диареей, синдромом мальабсорбции, кандидозом, бактериальными инфекциями, интерстициальной пневмонией. При лабораторных исследованиях

Генетические исследования ■ 687

выявляют пангипогаммаглобулинемию, отсутствие стимулируемой Аг пролиферации лимфоцитов и клеточноопосредованной цитотоксичности.

Дефицит Т-клеточных антигенных рецепторов характеризуется отсутствием на Т-лимфоцитах антигенных рецепторов (входят в группу белков CD3 комплекса). Клинические проявления вариабельны. Описаны дефициты

ианомалии строения γ- и ε-цепей CD3.

Клеточный иммунодефицит с нормальным содержанием Ig (синдром Не-

зелофа, *242700, ρ) характеризуется снижением Т-клеточной функции

иуменьшением количества CD4- и CD8-лимфоцитов; концентрация Ig в сыворотке крови в пределах нормы. Клинические проявления — кандидозы кожи и слизистых оболочек, герпетическая инфекция, хроническая

пневмония, сепсис и инфекции мочевого тракта.

Хроническая гранулематозная болезнь (синдром Вискотта−Олдрича) проявляется в младенческом или раннем детском возрасте экземой, возвратными

ирезистентными к лечению инфекциями, и тромбоцитопенией. Описаны все три типа наследования: в основном Х-сцепленный (*301000, Xp11.23− p11.22, дефекты генов WAS, IMD2, THC), реже рецессивный (277970, ρ)

идоминантный (*600903, ). При исследовании иммунного статуса выявляют прогрессирующую лимфопению, преимущественно за счёт Т-лим- фоцитов, количество В-лимфоцитов увеличено, значительное снижение в крови концентрации IgM, и повышение уровней IgA и IgE. К первоначальным клиническим проявлениям могут присоединяться аутоиммунные заболевания (васкулит, гломерулонефрит) и злокачественные лимфорети-

кулярные опухоли.

Атаксия-телеангиэктазия (208900, ген ATM, 11q22−q23, ρ) характеризуется прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеангиэктазий (на мочках ушей и склерах) и, у большинства пациентов, рецидивирующими инфекциями. Заболевание связано с дефектами ДНК-то- поизомеразы, приводящими к нарушениям регуляции клеточного цикла. В лимфоцитах выявляют частые поломки хромосом, инверсии и транслокации, затрагивающие участки генов Т-клеточного рецептора и комплекса генов Ig. При исследовании иммунного статуса отмечают вариабельное

снижение концентраций в крови IgG2, IgG4, IgA и IgE могут вообще отсутствовать. Для данной формы иммунодефицита характерна высокая концентрация АФП в крови.

Диагностика мультифакториальных заболеваний

Многие из фенотипических признаков человека контролируются большим количеством генов. Каждый из этих генов действует независимо от других. Вероятность того, что индивид получит много генов, действующих в одном направлении, невелика. Определённый вклад в нормальное распределение генов вносят внешнесредовые факторы. В большинстве случаев изменчивость фенотипических признаков в популяции отражает совместное действие совокупности генов и факторов внешней среды. Давно известно о существовании «семейной» предрасположенности ко многим распространённым заболеваниям, таким как атеросклероз, ИБС, сахарный диабет, злокачественные опухоли, бронхиальная астма, язвенная болезнь, артериальная гипертензия и др., однако их генетический компонент не наследуется в соответствии с законами Менделя. Эти заболевания разви-

688 ■ Глава 10

ваются как результат взаимодействия ряда генов с многочисленными средовыми факторами. Такой тип наследования носит название мультифакториального.

В мультифакториальных генетических заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из последовательности генов, кумулятивно взаимодействующих друг с другом. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит «порог риска»,

ис этого момента уже компонент окружающей среды определяет, возникнет ли заболевание у данного лица и насколько оно будет выраженным.

Вариабельность наследственной предрасположенности к заболеваниям обусловлена феноменом генетического полиморфизма. Полиморфными называются гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями — аллелями. Различия между аллелями одного и того же гена, как правило, заключаются в незначительных вариациях его генетического кода, причём последние могут как не отражаться, так и отражаться на фенотипическом уровне (вплоть до клинических проявлений). При неблагоприятном сочетании определённых аллелей может возрастать риск развития различных заболеваний. Данные ассоциации могут носить как прямой характер, если аллельный полиморфизм затрагивает функцию гена, так

ииметь «маркёрную» природу, то есть проявляться в результате сцепления какого-либо аллеля с неблагоприятным вариантом истинного «гена заболевания».

Полиморфизм нуклеотидных последовательностей обнаружен во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках

ит.д. Вариации, затрагивающие непосредственно кодирующие фрагменты гена (экзоны) и отражающиеся на аминокислотной последовательности их продуктов, наблюдают относительно редко. Большинство случаев полиморфизма выражаются либо в заменах одного нуклеотида, либо в вариации количества повторяющихся фрагментов.

Следует отметить, что в настоящее время данные о связи заболеваний с теми или иными генетическими маркёрами для мультифакториальных болезней весьма противоречивы.

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

До недавнего времени считали, что в основе ИБС лежат исключительно средовые факторы, однако за последние 25 лет получены данные о том, что такие факторы риска ИБС, как высокая концентрация ХС в сыворотке крови и артериальная гипертензия, в существенной степени генетически обусловлены. К факторам риска ИБС также относятся высокие концентрации фибриногена, гомоцистеина, ЛП(а), апо-Е, повышенная активность АПФ I, которые, как правило, отражают мутации генов, ответственных за их синтез или регуляцию обмена в организме.

Мультифакториальная природа ИБС в настоящее время не вызывает сомнения. Исследование структуры наследственной предрасположенности к ИБС направлено на поиск конкретных генетических факторов, потенциально предопределяющих риск и начало болезни. Важны для понимания генетики ИБС как мультифакториального заболевания следующие положения: физиологический признак в своём качественном или количественном выражении генетически детерминирован; при этом имеет значение эффект

Генетические исследования ■ 689

полигении (наследственная предрасположенность к ИБС обусловлена эффектами многих генов), причём на общем полигенном фоне основную роль в могут играть лишь несколько потенциально идентифицируемых «главных генов», а также такое фундаментальное свойство генома, как полиморфизм его локусов.

Среди множества генетически детерминированных факторов риска ИБС основное значение имеют следующие.

■Концентрации в сыворотке крови общего ХС, ЛПНП, апо-B.

■Концентрации в сыворотке крови ЛПВП-ХС, апо-А.

■Концентрация в сыворотке крови ЛП(a).

■Концентрации в сыворотке крови ТГ и ЛПОНП.

■Рецепторная активность ЛПНП.

■Концентрация в плазме крови фибриногена.

■Концентрации в сыворотке крови эстрадиола.

■Гетерозиготность по гомоцистинурии.

■Активность АПФ.

Многочисленные исследования по проблеме атеросклероза и ИБС подтверждают тот факт, что повышение концентрации ХС в крови — один из основных факторов риска в отношении развития этих заболеваний. Развитие ГЛП может быть обусловлено генетическими дефектами и факторами внешней среды (первичные ГЛП), а также такими заболеваниями, как сахарный диабет, патология печени, почек, гормональными нарушениями (вторичные ГЛП). В возникновении первичных ГЛП основную роль играет наследственная предрасположенность. Изучено много наследственных аномалий обмена ЛП, для которых характерно развитие ИБС, но только для некоторых известны точные генетические дефекты, позволяющие диагностировать заболевание.

В настоящее время описано более десятка различных полиморфных сайтов в гене апо-B (*107730, 2p24−p23, ген APOB, ) или в прилегающих участках гена. Функциональная значимость большинства из них не выяснена, тем не менее в ряде работ обнаружена некоторая ассоциативная связь между уровнями липидов и апо-B в сыворотке крови и вариантами ДНК в гене апо-B. Исследование полиморфизма гена апо-B для рестриктаз EcoRI, MspI, PvuII и XbaI показало, что EcoRI- и MspI-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов обнаруживает выраженную ассоциацию с преждевременным коронарным атеросклерозом. Аллель RI обусловлен заменой G→A в позиции 4154 в экзоне 29, приводящей к замене Glu→Lys в Т2-пептиде апо-B. MspI-полиморфизм длин рестрикционных фрагментов гена апо-B определяется инсерциями или делециями в гипервариабельном 3′-концевом районе, так и в экзоне 26 гена апо-B.

Гипотезу о существовании патогенетической связи между гипергомоцистеинемией и атеросклерозом впервые выдвинул K. McGully в 1969 г. В последние годы было установлено, что гипергомоцистеинемия часто обусловлена генетическими дефектами ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина. Наиболее частая причина гипергомоцистеинемии — точечные мутации генов, кодирующих синтез цистатион β-синтетазы (*236200, 21q22.3, ген CBS, ρ) и N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы (*236250, ген MTHFR).

690 ■ Глава 10

У гомозигот по дефектному гену цистатион β-синтетазы развиваются гомоцистеинурия, миопия, остеопороз, умственная отсталость, склонностью к тромбозам и раннему развитию атеросклероза. У гетерозигот основным проявлением служит гипергомоцистеинемия.

Установлено более 9 мутаций гена MTHFR, наиболее частая из них которая приводит к замене аланинового остатка на валиновый в молекуле фермента, что делает мутантный белок термолабильным. У пациентов с термолабильной формой N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы (10−13% представителей европеоидной расы) значительно развиваются артериальные и венозные тромбозы [Gaustadnes M. et al., 2000]. Концентрация гомоцистеина у них повышается на 50% нормы, особенно при недостаточном потреблении фолиевой кислоты с пищей.

В настоящее время активно изучают участие АПФ в патогенезе ИБС. АПФ — ключевой компонент ренин-ангиотензиновой системы (образует ангиотензин II, обладающий мощным вазоконстрикторным действием), а также калликреин-кининовой системы (инактивирует вазодилататор брадикинин).

Широко распространён генетический полиморфизм гена АПФ, обусловленный наличием/отсутствием Alu-повтора (вставка в 287 пар нуклеотидов) в его 16-м интроне. Наличие этого повтора обозначают как I-аллель, отсутствие — как D-аллель. У гомозиготных носителей D-аллеля (DD-ге- нотип) активность АПФ повышена, у гомозиготных носителей I-аллеля (II-генотип) она снижена, а у гетерозигот (ID-генотип) имеет промежуточную величину.

Установлено, что генетический полиморфизм АПФ связан с предрасположенностью к развитию ИМ, особенно у пациентов без таких факторов риска атеросклероза и ИБС, как гиперлипидемия и повышенная масса тела. DD-генотип сопровождается высокой активностью АПФ и способствует повышенному образованию ангиотензина II. Ангиотензин II может ускорять развитие атеросклероза, непосредственно повреждая интиму сосудов, ингибировать высвобождения оксида азота (мощного эндогенного релаксирующего фактора) и усиливать действие эндотелина-1.

ТРОМБОЗЫ

Внастоящее время выявлено более 30 генов, мутации в которых предрасполагают к тромбозу. Наиболее важное значение придают гену протеина

С(*176860, 2q13−q14, гена PROC, ), см. также главу 5. Гетерозиготность по его мутантным формам у больных с тромбозами выявляют в 10−25 раз чаще, чем в среднем в популяции (при гомозиготности развивается молниеносная пурпура новорождённых, обычно с летальным исходом). У гетерозиготных носителей дефектных генов к 60-летнему возрасту тромбозы развиваются в 100% случаев, тогда как при отсутствии мутаций в гене протеина С тромбоз выявляют только в 30% случаев [Miletich J.P. et al., 1994].

Внастоящее время доказана важная роль в развитии тромбозов гипергомоцистеинемии. Последнюю считают независимым и существенным фактором риска развития артериальных и венозных тромбозов, а также

атеросклеротического поражения коронарных, мозговых и периферических сосудов [Cattaneo M., 1999; D′Angelo А. et al., 2000]. В основе гипергомоцистеинемии лежат генетические дефекты, приводящие к нарушению

Генетические исследования ■ 691

синтеза белков-ферментов, участвующих в метаболизме гомоцистеина (см. выше раздел «Ишемическая болезнь сердца»).

При гипергомоцистеинемии происходит активация всех компонентов гемостаза — сосудистой стенки, тромбоцитарного и плазменного звеньев [Freyburger G. еt al., 1997]. Гомоцистеин обладает цитотоксическим действием на эндотелий, за счёт увеличения образования свободных радикалов, а также ингибирует циклооксигеназную активность в клетках эндотелия и тем самым уменьшает образование простациклина. В тромбоцитах гомоцистеин нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая высвобождение тромбоксана А2, что в свою очередь ведёт к повышению адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов. Гомоцистеин также способен вызывать активацию фактора V. Все эти эффекты в конечном итоге изменяют баланс между свёртывающей и противосвёртывающей системами крови в пользу преобладания первой и тем самым увеличивают риск тромбоза [Kyrle P. et al., 1997].

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Генетические факторы имеют важное значение в возникновении сахарного диабета, что нашло отражение в этиологической классификации заболевания, принятой Американской диабетической ассоциацией.

Этиологическая классификация сахарного диабета

■Сахарный диабет типа 1 (деструкция β-клеток, обычно приводящая к абсолютной инсулиновой недостаточности):

иммуно-опосредованный или аутоиммунный сахарный диабет;

идиопатический сахарный диабет.

■Сахарный диабет типа 2 (от преимущественно инсулиновой резистентности с относительной или умеренной инсулиновой недостаточностью до преимущественного дефекта секреции инсулина с резистентностью к инсулину).

■Другие специфические типы сахарного диабета.

Генетические дефекты β-клеток.

Генетические дефекты действия инсулина.

Болезни экзокринной части поджелудочной железы.

Эндокринопатии.

Сахарный диабет, индуцированный ЛС или химикатами.

Инфекции.

Необычные формы иммуно-опосредованного сахарного диабета.

■Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с сахарным диабетом.

■Гестационный сахарный диабет.

Генетическая предрасположенность к сахарному диабету типа 1 обусловлена главным образом мутациями генов на коротком плече хромосомы 6, либо вблизи участка главного комплекса гистосовместимости (HLA), и, вероятно, опосредована аутоиммунным механизмом, запускаемым специфическими инфекциями. При сахарном диабете типа 2 ассоциации с определёнными генами HLA не наблюдают. В последние годы установлено, что у больных сахарным диабетом типа 1 чаще выявляют два Аг HLA: B8 и В15. Риск развития сахарного диабета типа 1 в 2,5−3 раза выше у лиц с Аг HLA B15 и B8 (при наличии обоих риск повышается в 8−9 раз).