3. Диагностика соматотропной недостаточности. Дифференциальная диагностика вариантов нанизма

Итак, задержка роста у детей и подростков может иметь место при многих эндокринных и неэндокринных заболеваниях. Чрезвычайно актуальным является вопрос дифференциальной диагностики вариантов нанизма с целью выявления среди них пациентов с соматотропной недостаточностью. Высокая стоимость гормонального обследования, сложность проведения и плохая переносимость детьми диагностических тестов при исследовании соматотропной функции гипофиза диктуют необходимость проведения дифференциальной диагностики вариантов нанизма поэтапно. Цель такого подхода к методике проведения дифференциальной диагностики заключается в том, чтобы у части пациентов установить вариант нанизма, по возможности, без проведения сложных гормональных исследований и, тем самым, ограничить круг пациентов, у которых является необходимым провести исследование соматотропной функции гипофиза.

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает выделение пациентов с задержкой роста без клинических признаков соматотропной недостаточности и выраженными клиническими признаками основного заболевания, которое и явилось причиной задержки роста. По этим признакам без гормонального обследования устанавливается вариант нанизма. Перечень подобных заболеваний представлен в таблице 2.

Табл. 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (1-й ЭТАП)

Варианты низкорослости без клинических признаков СТГ недостаточности и с типичными клиническими проявлениями основного заболевания, которое явилось причиной задержки роста

1. Эндокринно-зависимые варианты

• Классический гипотиреоз

• ППР в анамнезе

• Синдром Иценко-Кушинга. Длительный прием глюкокортикоидов

2. Эндокринно-независимые варианты

• Тяжелые хронические соматические заболевания

• Патология костной системы

• Примордиальный нанизм

• Классический вариант синдрома Шерешевского-Тернера

• Синдром позднего пубертата

Второй этап предполагает выделение больных с клиническими признаками, подозрительными на соматотропную недостаточность. Ключевыми признаками дефицита ГР являются значительное отставание в росте (более 2-х стандартных отклонений), низкие темпы роста (менее 4 см в год), выраженное отставание "костного" возраста, то есть величина отношения "костного" возраста к хронологическому (КВ/ХВ) составляет менее 0,9. Перечень подобных заболеваний представлен в таблице 3. Эти больные требуют проведения гормонального обследования. Однако, в связи с тем, что в данной группе пациентов могут оказаться больные, задержка роста у которых обусловлена гипотиреозом или гипогонадизмом, гормональные обследования целесообразно начинать с исследования тиреоидной и половой функций. Методы исследования этих функций более просты и безопасны.

Табл. 3.

Варианты низкорослости, при которых по клиническим признакам можно заподозрить СТГ-недостаточность (2-й этап)

1. Все варианты стг-недостаточности

2. Легкая форма гипотиреоза

3. Мозаичный вариант синдрома Шерешевского-Тернера

4. Подростки без вторичных половых признаков

• гипогонадизм

• синдром позднего пубертата у пациентов с выраженной задержкой KB без характерного семейного анамнеза

5. Семейная низкорослость

Третий этап предполагает исследование и оценку уровня тиреоидных (ТТГ, Т3, Т4) и половых (ГТГ и ПГ) гормонов (рис. 2).

Рис. 2. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ-НЕДОСТАТОЧНОСТИ (3-й ЭТАП)

Выявление гормональных признаков первичного гипотиреоза (моносимптомный вариант) или первичного гипогонадизма позволяет исключить соматотропную недостаточность как причину задержки роста у обследуемого пациента. Следует помнить, что наличие у девочки с задержкой роста первичного гипогонадизма требует дальнейшего обследования для исключения мозаичного варианта синдрома Шерешевского-Тернера (дисгенезии яичников). Нормальная тиреоидная и половая функции или вторичный характер патологии этих желез не исключает наличия соматотропной недостаточности и требует продолжения гормонального обследования. Таким образом, формируется группа пациентов, которым необходимо провести исследование соматотропной функции гипофиза - четвертый этап. На данном этапе проводится исследование уровня базальной, спонтанной и стимулированной секреции ГР (рис. 3). Хорошим скрининговым тестом, позволяющим заподозрить соматотропную недостаточность, является исследование уровня ИРФ1 в крови. Снижение уровня соматомедина свидетельствует о снижении секреции ГР или его действия на периферии. Однако в практическом здравоохранении данный тест не получил широкого распространения.

Рис. 3. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА СТГ-НЕДОСТАТОЧНОСТИ (4-й ЭТАП)

Исследование базального уровня ГР малоинформативно, так как в течение дня и у здорового ребенка могут иметь место значительные колебания гормона в крови. Лишь исходно высокий уровень ГР (>10 нг/мл) позволяет без дополнительного обследования исключить заболевание, обусловленное дефицитом ГР. Низкий базальный уровень гормона не является доказательством его дефицита.

Исследование спонтанной секреции ГР - очень информативный тест. Доказано, что рост ребенка в большей степени коррелирует именно со спонтанной секрецией ГР. Оценивается спонтанная секреция ГР по максимальному ночному пику. Уровень ГР >10 нг/мл позволяет исключить соматотропную недостаточность. К сожалению, в практической работе этот тест используют очень редко, так как для проведения теста требуется специальная система, позволяющая производить забор крови у ребенка во время сна.

В настоящее время наиболее часто соматотропная функция гипофиза оценивается по уровню стимулированной секреции ГР (табл. 4). Во избежание ошибок и для выявления вариантов нейросекреторной дисфункции существует правило, диктующее необходимость проведения у каждого больного не менее 2-х стимуляционных проб. Наиболее часто используют пробы с клонидином и инсулином. Повышение уровня ГР >10 нг/мл (в обеих пробах) исключает дефицит ГР. Уровень ГР на фоне проб <7 нг/мл позволяет установить диагноз соматотропной недостаточности. Уровень ГР в пределах 7-10 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ГР. Отсутствие повышения уровня ГР в одной из проб дает основание говорить о селективном дефиците ГР, то есть о нейросекреторной дисфункции.

Табл. 4. ТЕСТЫ ДЛЯ ОЦЕНКИ СТГ-ФУНКЦИИ ГИПОФИЗА

Характер секреции ГР	Препарат: доза, метод введения	Время забора проб крови (мин)	Побочные эффекты
Спонтанная секреция	-	0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, после засыпания	-
Стимулированная секреция	инсулин 0,1 ед/кг в/в	0, 15, 30, 45, 60, 90, 120	гипогликемия
	клонидин 0,15 мг/м2 per os	0, 30, 60, 90, 120, 150	снижение АД, сонливость
	L-Дофа  125 мг - (вес <15 кг)  250 мг - (вес 15-30 кг)  500 мг - (вес >30 кг)	0, 45, 60, 90, 120, 150	тошнота, рвота, головная боль
Диф. диагностика гипофизарных и гипоталамических форм	ГРРГ 1 мкг/кг в/в	0, 15, 30, 45, 60, 90, 120	-

При выявлении у больного с задержкой роста симптомов, подозрительных на гипотиреоз, исследование уровня ГР следует проводить на фоне насыщения тиреоидными гормонами, у подростков с задержкой роста и отсутствием признаков полового развития - после насыщения половыми гормонами. С этой целью - мальчикам за 48 часов до проведения теста вводится однократно 1 мл 5% раствора (50 мг) в/м тестостерона пропината, девочкам в течение 3-х дней до проведения теста назначается (ежедневно, per os) 25 мг (1/2 таблетки) этинилэстрадиола (микрофоллина). При несоблюдении этого правила можно выявить низкий уровень ГР у больных без соматотропной недостаточности: у детей с гипотиреозом или у подростков с задержкой полового развития и гипогонадизмом.

Дифференцирование вариантов соматотропной недостаточности (пангипопитуитаризм или изолированный дефицит ГР) проводят на основании клинических и лабораторных данных об уровне других тройных гормонов (ТТГ, ГТГ, АКТГ).

Уточнение уровня поражения гипоталамо-гипофизарной системы (гипоталамус или гипофиз) у больных с соматотропной недостаточностью проводят на основании данных пробы с рилизинг гормоном ГР (ГРРГ) - соматолиберином. Повышение уровня ГР в ответ на введение соматолиберина свидетельствует о гипоталамическом уровне патологии, отсутствие реакции - о поражении гипофиза (возможно, опухолевого характера).

Наличие выраженной задержки роста в сочетании с высоким уровнем ГР дает основание заподозрить синдром Ларона. Снижение уровня в крови соматомедина (ИРФ1) подтверждает диагноз синдрома Ларона.