Механизм анксиолитического и других эффектов транквилизаторов-бензодиазепинов

Многообразие действия бензодиазепинов связано со способностью воздействовать на многие структуры мозга через ГАМКергические нейроны, которые имеются почти во всех структурах мозга, оказывая немедленное тормозное действие на любой нейрон. ГАМК образуется их кислой аминокислоты глутамата СООН-СН-СН-СН-NН2-СООН под влиянием глутаматдекарбоксилазы (пиридоксалевый фермент): СООН-СН2-СН2-СН2- NН2. Образованная ГАМК запасается в везикулах и выделяется под влиянием нервного стимула, который вызывает деполяризацию нервного окончания (рис. ). Открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, кальций входит, вызывает слияние мембраны везикулы с пресинаптической мембраной. ГАМК выделяется и взаимодействует на мембране возбудительного нейрона со своими рецепторами, которых два типа: ГАМКа и ГАМКв ГАМК _А- рецепторы – являются хемочувствительными хлорными ионными каналами (похожи на N-холинорецепторы), вызывая быстрые тормозные постсинаптические потенциалы. ГАМКв-рецепторы сопряжены с G-белками и через каскад биохимических процессов открывают калиевые каналы, вызывая медленные тормозные постсинаптические потенциалы.

Бензодиазепины действуют на ГАМК_А-рецепторы. ГАМК_А-рецептор состоит из пяти субъединиц - альфа, бета, гамма-, дельта, формирующих хлорный канал ( рис.). Существует большое количество изоформ рецептора, поскольку внутри каждого из типов субъединиц различают подтипы: 6 альфа, 4 бета- и 3 гамма –субъединицы. ГАМК_А-рецепторы различных отделов ЦНС содержат разные комбинации основных субъединиц, что обеспечивает фармакологические особенности каждого из подтипов этих рецепторов.

Бензодиазепины в присутствии ГАМК соединяются с участком альфа-субъединицы (бензодиазепиновым рецептором), усиливая действие ГАМК на ГАМК_А-рецептор за счет повышения частоты открытия хлорных каналов. Место связывания ГАМК с ГАМК_А-рецептором отлично от места связывания с ним бензодиазепинов. Усиливается ток ионов хлора в нейроны, возникает гиперполяризация и торможение нейронов.

Удаление ГАМК из синаптической щели осуществляет транспортер ГАМК, находящийся в окончании пресинаптического ГАМКергического аксона. Транспортеры ГАМК имеются в астроцитах. В аксоплазме пресинаптического нейрона и цитозоле астроцита ГАМК по влиянием ГАМК-трансаминазы метаболизируется, превращаясь в сукцинат, который поступает в цикл Кребса и принимает участие в синтезе глутамата.

Буспирон – частичный агонист серотониновых 5-НТ1_А-рецепторов, находящихся на телах серотонинергических нейронов ядер шва. Это ауторецепторы, которые активируются серотонином, выделяющихся из коллатералей этих же нейронов или окончаний других нейронов. Их активация приводит к уменьшению синтеза и выделения серотонина и снижению активирующего влияния серотонинергических нейронов на нейроны лимбической системы, коры больших полушарий через многочисленные серотониновые рецепторы, расположенные в их клеточных мембранах (рис. «Два типа серотониновых рецепторов» – Гудман, 11.3.

Буспирон вместо серотонина активирует 5-НТ1_А-рецепторы и снижает активность серотонинергических нейронов ядер шва, подавляя тревогу. Используется при неврозе тревоги. При других психических заболеваниях, в основе которых лежит тревога, неэффективен (невроз навязчивых состояний, панические расстройства).