Злокачественные опухоли костей

Первичные опухоли костей редкая и разнородная группа новообразований человека. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями они составляют менее 1 % у взрослых и до 10% — у детей.

Остеогенная саркома (остеосаркома) - первичная злокачественная опухоль кости, происходящая из примитивной костеобразующей мезенхимы и характеризующаяся продукцией остеоидной ткани или незрелой кости злокачественной пролиферирующей веретеноклеточной стромой. Опухоль склонна к раннему, преимущественно гематогенному, метастазированию.

Остеосаркома является наиболее часто встречающейсяопухолью костей.

Как и другие злокачественные опухоли, остеосаркома может распространяться на близлежащие ткани (мышцы, сухожилия, жировую ткань)

Ежегодно в среднем в мире регистрируется 2-3 случая заболевания на 1 млн. населения. В США диагностируется около 900 новых случаев остеосарком в год. Остеогенная саркома встречается в любом возрасте, однакопикзаболеваемости наблюдается на втором десятилетии жизни (10-23 года). Мальчики болеют чаще.

Чаще всего остеосаркома возникает на концевых частях длинных трубчатых костей, особенно в области коленных суставов. 80% остеосарком у детей и подростков развивается именно в этих областях. Второй по частоте локализацией остеосарком является верхний отдел плечевой кости. Однако остеосаркома может возникнуть в любой кости, включая кости таза и челюсть.

Этиологиянеизвестна. В литературе существуют указания на возможную роль в патогенезе остеогенной саркомы ионизирующего излучения, лечения алкилирующими препаратами, развитие у больных болезнью Педжета, однако ссылки касаются больных в возрастестарше 20 лет. Риск заболевания ОС существенно повышается у лиц с врожденной ретинобластомой (RB-ген); подтверждена роль нарушений гена р53 в этиологии и прогрессировании остеогенной саркомы. Механическая травма этиологического значения не имеет.

Патологическая анатомия. В большинстве случаев остеогенная саркома представлена в виде злокачественнойверетеноклеточной стромы, отличающейся плеоморфизмом (полиморфизмом), продуцирующей опухолевый остеоид или кость.

Телеангиэктатический вариантостеогенной саркомы (около 3%) дополнительно содержит аневризмально дилатированные сосудистые пространства, наполненные кровью. Другие варианты остеогенной саркомы продуцируют либо преимущественно фиброзную строму, либо новообразованный хрящ (фибробластическийи хондробластический). Иногда встречается вариантмелкоклеточнойостеогенной саркомы, который следует дифференцировать с саркомой Юинга.

Подтипы остеосарком:

Различают несколько подтипов остеосарком с различным прогнозом заболевания: с низкой,промежуточнойивысокойстепенью злокачественности.

Среди остеосарком высокой степени злокачественности обнаруживают остеобластические, хондробластические, фибробластические, смешанные, мелкоклеточные и телангиэктатические варианты.

Периостальный вариант относится к остеосаркомам промежуточной степени злокачественности, в параостальный и интрамедуллярный варианты - к остеосаркомам низкой степени злокачественности.

Степень злокачественности остеосарком определяет прогноз заболевания.

Так, после полного удаления остеосаркомы низкой степени злокачественности обычно не требуется химиотерапия и исход заболевания благоприятный.

При остеосаркомах высокой степени злокачественности необходимо применение как оперативного вмешательства, так и химиотерапии. Исход заболевания у больных с остеосаркомами промежуточной степени злокачественности непостоянен.

Большинство остеосарком у детей относится к опухолям высокой степени злокачественности.

Диагностика:

Симптомы.Боль, болезненность и припухлость в зоне поражения. Симптомы нарастают, не зависят от времени суток. Боль в пораженной кости является наиболее частой жалобой больного. Поначалу боль не постоянна и иногда усиливается по ночам. В случае поражения нижней конечности физическая нагрузка приводит к усилению боли и появлению хромоты.

Хотя остеосаркома делает кость менее прочной, однако переломы встречаются редко. Телангиэктатические остеосаркомы являются редким вариантом опухоли, но в 30% случаев приводят к перелому кости.

В норме в молодом возрасте боль и припухлость являются частым явлением, поэтому во многих случаях диагноз остеосаркомы устанавливается поздно.

Биопсия.Обязательно гистологическое изучение материала, взятого путем трепанобиопсии либо открытой инцизии. Биопсия должна быть выполнена тщательно и аккуратно, учитывая возможность выполнения в будущем операции, сохраняющей конечность.

Рентгенологическое исследование.Симптомы: склеротические или литические участки в медуллярной полости и мягких тканях; периостальная реакция с подъемом периоста в видекозырька Codmann'a или спикул в виде солнечной короны; кальцифицирование мягкотканных масс при склеротическом поражении.

КТвыполняют для определения распространенности опухоли и обнаружения легочных метастазов.

Ангиографиянеобходима в случае планирования резекции кости или выполнения селективной химиотерапии.

Магнитно-резонансная томография. Сопоставима с КТ. Выполняют для определения sci р-метастазов и взаимоотношения опухоли с нейроваскулярными структурами при планировании резекции.

Сканирование костей производят для идентификации области (ей) поражения.

Щелочная фосфатаза сыворотки крови повышена у 60% больных остеогенной саркомой. Может служить опухолевым маркером для определения ответа на лечение.

Стадирование (определение степени распространения процесса):

Первичная опухоль (Т)

Т1: Опухоль распространяется в пределах кости

Т2: Опухоль выходит за пределы коркового слоя

Регионарные лимфатические узлы (N)

N0: Регионарные лимфатические узлы не поражены метастазами

N1 :Регионарные лимфатические узлы поражены метастазами

Отдаленные метастазы (М)

МО: Отдаленных метастазов нет

M1: Отдаленные метастазы есть.

Принципиально остеосаркомы подразделяются на локализованныеиметастатические.

При локализованной остеосаркоме поражена только кость и прилежащие ткани, включая мышцы, сухожилия и т.д. В случае метастатической остеосаркомы имеется множественное поражение костей, легких (85%). Кроме того, возможно вовлечение головного мозга и других внутренних органов.

У больных с метастазами прогноз хуже, чем у пациентов с локализованным процессом. Однако в случае хирургического удаления метастазов и проведения химиотерапии прогноз улучшается.

Лечение.За последние 30 лет достигнуты существенные успехи в лечении остеосаркомы. В 60-е годы единственным методом лечения была ампутация конечности. В зависимости от стадии заболевания выживаемость больных в течение 2 лет колебалась от 5 до 20%. С момента внедрения эффективной химиотерапии появилась возможность применять ее до и после операции, причем в ряде случаев удавалось избежать ампутации конечности.

В настоящее время 5-летняя выживаемость больных с локализованной остеосаркомой превышает 70%. Выживаемость больных с чувствительными к химиотерапии опухолями варьирует в пределах 80-90%.

После обследования больного и уточнения стадии остеосаркомы разрабатывается план лечения. Следует иметь в виду, что в связи с редкостью остеосарком лечение нужно проводить только в специализированных отделениях, имеющих достаточный опыт.

Хирургический метод лечения.У больных с локализованной, но неудалимой остеосаркомой после химиотерапии, прогноз заболевания обычно неблагоприятный. К этой категории относятся больные с остеосаркомами основания черепа, позвоночника и костей таза.

Хирургическое лечение может заключаться как в удалении опухоли и сохранении конечности, так и в ампутации конечности. Операцию с сохранением конечности удается выполнить в 50-80% случаев, хотя в ряде случаев позднее приходиться прибегать к ампутации.

Для некоторых больных ампутация является единственным видом возможной операции.

Это относится к больным с обширным распространением опухоли в окружающие ткани, прорастанием сосудов и нервов. После протезирования такие пациенты имеют возможность ходить уже через 3-6 месяцев после ампутации.

Хирургическое удаление метастазов применяется у больных с поражением легочной ткани. При этом учитываются количество, размер и расположение метастазов, а также эффективность химиотерапии.

Химиотерапия.Химиотерапия относится к системным методам лечения. Введенный в организм противоопухолевый препарат поступает в кровоток и достигает опухолевые клетки, разрушая их. В большинстве случаев больные остеосаркомой получают химиотерапию до или после операции.

При этом применяют следующие препараты: метотрексат в высоких дозах в сочетании с лейковорином, который нейтрализует препарат и предотвращает побочные эффекты, доксорубицин (адриамицин), цисплатин, карбоплатин, этопозид, ифосфамид, циклофосфамид.

Химиотерапия приводит к уничтожению опухолевых клеток.

Однако при этом повреждаются и нормальные клетки. Выраженность побочных эффектов зависит от типа препарата, дозы и длительности применения.

Из временных побочных эффектов следует отметить тошноту, рвоту, ухудшение или потерю аппетита, выпадение волос, образование язв во рту, нарушение менструального цикла, геморрагический цистит, нарушение функции почек, печени и сердца. Повреждение клеток костного мозга может сопровождаться присоединением инфекций и кровотечений.

В редких случаях химиотерапия повышает вероятность возникновения вторых опухолей, например, лейкоза, однако следует иметь в виду, что значение химиотерапии при остеосаркоме превышает риск вторых опухолей.

Лучевая терапия.Для лечения больных с остеосаркомой используют наружное облучение с применением лучей или частиц высоких энергий.

Однако этот вид терапии играет ограниченную роль при остеогенной саркоме. Он может быть эффективным у больных после неполного удаления опухоли. Кроме того, лучевая терапия применяется для борьбы с болью и у пациентов в случае рецидива (возврата) опухоли после операции.

Саркома Юинга (Ewing's sarcoma или Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumours (PPNET))- злокачественные опухоли нейроэктодермального происхождения, протекающие с преимущественным поражением костей. Представляют единую группу. Составляют 10—22 % всех первичных опухолей костей у детей. Возрастной пик заболеваемости — вторая декада жизни (64 % случаев). Около 20 % заболевших составляют дети в возрасте до 10 лет. Частота встречаемости заболевания — 0,6— 1 случай на 1 млн детского населения. Среди заболевших соотношение мальчики : девочки составляет 1,7 : 1.

Саркома Юинга занимает второе место по частоте среди злокачественных опухолей костей у детей (после остеогенной саркомы). Впервые описана Д. Юингом в 1921 году и получила название по имени автора.

Эта опухоль редко встречается у детей младше 5 лет и у взрослых старше 30 лет. Наиболее часто эта опухоль возникает у подростков в возрасте от 10 до 15 лет. Встречаются случаи внекостной саркомы Юинга с поражением мягких тканей.

Другая опухоль детского возраста - примитивная нейроэктодермальная опухоль (PPNET) имеет много общих черт с костной и внекостной саркомой Юинга, которая может первично поражать как кости, так и мягкие ткани. Все эти опухоли развиваются из одного и того же типа клеток.

Костная саркома Юинга составляет 87%, внекостная саркома Юинга - 8% и PPNET -5%.

Обычно такие опухоли развиваются в центральной части длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, однако могут выявляться также в тазовых костях и в костях и мягких тканях, образующих грудную клетку.

Этиологиянеизвестна. Случаи опухоли Юинга у детей не ассоциированы с наследственными заболеваниями, врожденными аномалиями, “синдромом фамильного рака”. Имеются сообщения, что саркома Юинга может возникнуть как вторичная опухоль у лиц, получавших противоопухолевое лечение в детском возрасте. Наиболее типичными цитогенетическими особенностями клеток саркомы Юинга являются реципрокная транслокация t (11, 22), t (21, 22) и высокие уровни C-myc RHK с амплификацией онкогена или без него. Данные изменения специфичны, используются в дифференциальной диагностике.

Профилактика саркомы Юинга, как и большинства других опухолей детского возраста, в настоящее время невозможна, так как образ жизни детей и их родителей не влияет на частоту возникновения данной опухоли.

Патоморфология и гистогенез: Выделяют типичные и атипичные формы собственно опухоли Юинга, а также так называемые первичные примитивные нейроэктодермальные опухоли (PPNET). Новообразования имеют сходный морфологический и иммуногистологический паттерн, идентичные цитогенетические особенности. Доказан единый гистогенез саркомы Юинга и PPNET — они являются производными первичных нейроэктодермальных клеток. Ряд авторов считают саркому Юинга и PPNET различными стадиями развития одной и той же опухоли.

Типичная опухоль Юинга представлена гомогенными мелкими округлыми клетками с четкими границами, маленьким гиперхромным ядром, скудной цитоплазмой. Клеточные органеллы и внеклеточный матрикс (строма) практически отсутствуют. Митотическая активность низкая. Атипичные формы представлены более крупными клетками.

PPNET характеризуются клеточным полиморфизмом (крупные и мелкие клетки), появлением фиброваскулярной стромы. Клетки могут формировать розетки и псевдорозетки, в их цитоплазме определяются нейросекреторные гранулы, нервные фибриллы. Сведения о прогностическом значении морфологических субтипов разноречивы. По данным большинства авторов, PPNET имеет несколько худший прогноз.

Локализация и пути распространения.В 87% случаев отмечают первичное поражение костей. Экстраоссальные формы составляют 5 — 8%. Конечности поражаются несколько чаще, чем кости туловища (53 и 47% наблюдений соответственно). Характерно более частое, чем при остеогенных саркомах, вовлечение в процесс плоских костей. При первичной локализации в области туловища 45% случаев составляют опухоли костей таза, 34% — костей грудной клетки, 12% — позвоночника, 9% — костей черепа.

Поражения конечностей протекают с преимущественной локализацией опухоли в диафизарной части костей; дистальные отделы вовлекаются несколько чаще, чем проксимальные (58 и 48% наблюдений). При PPNET в 74% случаев первичная опухоль локализуется в области туловища, при этом 60% составляют поражения грудной клетки. Склонность к генерализации процесса высокая, вследствие чего саркомы Юинга/PPNET рассматриваются как системное заболевание. Метастазирование преимущественно гематогенное. Первично-метастатические формы составляют 20—23%, однако 90% детей с локальными формами имеют отдаленные микрометастазы.

Характерно метастазирование в легкие (38— 45%), кости (31%), костный мозг (11%), лимфатические узлы (7%). При метастатическом поражении костей наиболее часто страдает позвоночник. При первичной локализации процесса в области грудной клетки отмечают раннее метастазирование в легкие, плевру. Крайне редко, преимущественно при первичном поражении костей черепа, отмечают метастазы в головной мозг.

Диагностикуосуществляют путем комплексного обследования. Окончательный диагноз устанавливают только на основании морфологической верификации. Общепринятым методом являетсятрепанобиопсия.

Клиническая симптоматика. Наиболее характерны болевой синдром (96% наблюдений) и симптом пальпируемой опухоли (61%). Боль интермиттирующая возникает преимущественно в вечернее и ночное время, не связана с физической нагрузкой. Размеры мягкотканного компонента значительны, но на ранних стадиях может сохраняться лишь пастозность и (или) отечность мягких тканей над очагом костной деструкции.

В 16% случаев заболевание впервые проявляется патологическим переломом.

К общим симптомам относят: немотивированную субфебрильную (реже фебрильную) температуру, утомляемость, общую интоксикацию; при распространенных формах — потерю массы тела. При локализации процесса в области позвоночника, крестца отмечают неврологическую симптоматику соответственно уровню поражения: гемипарезы, параличи, нарушения функций тазовых органов. При поражении костей таза заболевание может проявляться болью в нижней конечности и ее выраженной отечностью вследствие сдавления подвздошных сосудов мягкотканным компонентом опухоли. Для саркомы Юинга/PPNET с локализацией в области ребер, грудины, ключицы характерно раннее метастатическое поражение легких и плевры, развитие плеврита с экссудатом серозно-геморрагического характера. Опухолевые клетки в экссудате выявляются лишь у 12% больных.

При поражении ребер мягкотканный компонент опухоли часто локализуется интраторакально, может достигать больших размеров, занимая значительную часть гемиторакса. Особенно это характерно для PPNET. При этом наблюдают ослабление дыхания, укорочение перкуторного звука, боль по ходу пораженного ребра. Клиническая картина в целом может напоминать таковую при плеврите, плевропневмонии.

Лабораторное исследование. Специфических лабораторных тестов не существует. В периферической крови отмечают повышенную СОЭ, анемию, увеличение содержания сывороточной ЛДГ. Последнее может быть использовано для мониторинга. К обязательным методам относится исследование костного мозга (лучше гистологическое) для исключения инициального метастатического поражения.

Рентгенологическая симптоматика. Наиболее типичной является деструкция диафиза кости со склеротическими изменениями коркового слоя (особенно в плоских костях), выраженной периостальной реакцией по типу луковичного периостита, козырька Кодмана с разрывом коркового слоя, надкостницы и выходом опухолевых масс в мягкие ткани. Размеры мягкотканного компонента бывают непропорционально велики по сравнению с очагом костной деструкции.

Специальные методы. КТ и (или) МР-исследрвание, а также ангиографию применяют для более точного определения размеров опухоли, ее отношения к сосудисто-нервному пучку, выявления skip-метастазов. Они необходимы при определении возможности хирургического вмешательства и его объема. Инициальная КТ и МР-исследование легких желательны для выявления субрентгенологических метастазов. Для исключения метастатического поражения других костей показано радио-нуклидное исследование (сцинтиграфия) с фосфатами, меченными технецием-99 или с 67Gа-цитратом.

Дифференциальная диагностикапроводится с остеомиелитом, фиброзной дисплазией, другими первичными злокачественными опухолями костей детского возраста (остеогенной саркомой, неходжкинскими лимфомами кости, ретикуло-гистиоцитозом), с вторичным метастатическим поражением костей (особенно при нейробластоме). Саркома Юинга/PPNET ребер с выраженным интратекальным компонентом требует дифференциальной диагностики с опухолью легкого, пневмонией, плевритом, редко (при поражении паравертебрального отдела ребра) — с опухолями заднего средостения. Решающее значение имеет только морфологическое уточнение диагноза.

Стадирование и прогностические факторы:

В онкопедиатрии классическое стадирование саркомы Юинга/PPNET практически не используют. Выделяют лишь первично-метастатические и локальные формы, что принципиально для тактики лечения. Важными прогностическими факторами являются размер первичной опухоли и ее локализация. Если опухоль равна или превышает 100 см3 в объеме или более или равна 8 см в наибольшем поперечнике, больной относится к группе высокого риска. Первичное поражение проксимальной части трубчатых костей, таза и крестца расценивают как неблагоприятную локализацию.

Прогностическими критериями, которые определяют на этапах лечения с целью его коррекции, являются: ответ опухоли на индукционную ПХТ (оценивают после второго курса ПХТ; уменьшение опухоли до 50% и меньше оценивают как плохой ответ) и лечебный патоморфоз опухоли (определяют после хирургического лечения: наличие более 10% жизнеспособных опухолевых клеток оценивают как плохой ответ).

При саркоме Юинга выделяют две стадиизаболевания-локализованнуюиметастатическую.

При локализованной стадии опухоль ограничена тканью, из которой она возникла, но может также распространяться на окружающие мышцы и сухожилия.

Отсутствие видимых метастазов не исключает наличие мелких очагов (микрометастазов) опухоли, которые можно обнаружить только при микроскопическом исследовании.

Метастатическая стадия означает распространение опухоли в легкие, кости, костный мозг, лимфатические узлы, печень.

Лечение. Больных с саркомой Юинга и PPNET лечат по единым программам. Эти опухоли относят к опухолям свысокой чувствительностьюк химиотерапии и лучевой терапии. Лечение комплексное и должно проводиться в специализированных отделениях.

Хирургический метод лечения.Хотя вопрос о хирургическом вмешательстве при саркоме Юинга остается дискутабельным, по данным ведущих онкопедиатрических центров, проведение радикальных операций улучшает отдаленные результаты. Выполняют преимущественно органосохраняющие операции (резекция пораженного сегмента кости с мягкотканным компонентом в пределах здоровых тканей, отступая минимум 2,5 см от видимой опухоли или тотальное удаление кости) с последующей пластикой или протезированием. Ампутацию или экзартикуляцию проводят реже — по “санитарным” показаниям, при патологических переломах, больших размерах опухоли, резистентной к ПХТ, вовлекающей в процесс магистральные сосуды. При поражении ребра, малоберцовой кости, ключицы показано их тотальное удаление. Выбор типа операции зависит от локализации опухоли и влияния операции на функцию пораженной части тела. Во многих случаях пораженная кость или мягкие ткани могут быть полностью удалены хирургическим путем без нарушения функции органа. В других случаях сохранение функции органа после полного удаления опухолевой ткани невозможно.

Если много лет тому назад саркому Юинга верхних и нижних конечностей лечили с помощью ампутации, то в настоящее время чаще всего выполняются сохранные операции. При этом удаленные кости и суставы замещаются трансплантатами или протезами. Сохранные операции проводятся даже больным с поражением тазовых костей.

У больных саркомой Юинга с поражением жизненно важных нервов и сосудов вместо операции может быть применена лучевая терапия.

В случае локализации саркомы Юинга на грудной клетке выполняется удаление опухоли вместе с несколькими ребрами, которые замещаются синтетическим материалом.

Метастатические узлы в легких удаляются во время операции торакотомии. После операции таким больным проводится лучевая терапия на легочную ткань.

Из непосредственных и отдаленных последствий оперативного лечения саркомы Юинга следует отметить плохое заживление ран и инфекционные осложнения. Это объясняется ранее примененной химиотерапией и облучением. После операции многие больные саркомой Юинга нуждаются в восстановительном лечении.

Химиотерапиябольным саркомой Юинга проводится с помощью противоопухолевых препаратов, вводимых, как правило, внутривенно и редко внутрь. Этот метод лечения применяется всем больным, независимо от стадии болезни.

Это объясняется тем, что даже у больных с локализованным процессом могут быть микрометастазы, выявляемые только с помощью микроскопического исследования. Поэтому отказ от химиотерапии у больных с локализованной стадией в конце концов приведет к росту этих микрометастазов.

Для химиотерапии саркомы Юинга применяются различные комбинации (сочетания) противоопухолевых препаратов, которые назначаются каждые 3-4 недели.

Сначала применяется комбинация таких препаратов, как винкристин, адриамицин (доксорубицин) и циклофосфан. После того, как проходят побочные эффекты химиотерапии, назначают вторую комбинацию, включающую ифосфамид и этопозид. Такие циклы химиотерапии повторяют 4-5 раз.

Химиотерапия может сопровождаться различными побочными эффектами в виде тошноты, рвоты, потери аппетита, облысения, поражения слизистой оболочки полости рта и мочевого пузыря, повышения восприимчивости к инфекции, нарушения менструального цикла, бесплодия, повреждения сердечной мышцы.

Самым серьезным, хотя и редким, осложнением химиотерапии может быть возникновение второй злокачественной опухоли, в частности, острого миелоидного лейкоза.

Лучевая терапия. У больных саркомой Юинга применяется наружное облучение источниками высоких энергий. Эта опухоль является высоко чувствительной к облучению, и большинство больных можно излечить комбинацией химиотерапии и облучения.

Суммарная доза лучевой терапии на очаг обычно составляет 45-55 грей. По показаниям проводится облучение легких, однако дозы лучевой терапии при этом снижаются.

К серьезному осложнению лучевой терапии относится нарушение роста костей. При этом, чем моложе ребенок, тем более выражены побочные эффекты и осложнения. Лучевая терапия может вызвать укорочение конечности, деформацию лица и пр. При облучении области таза возможно поражение мочевого пузыря и толстой кишки. Лучевая терапия на область сустава может вызвать ограничение его функции за счет образования рубцов.

Побочные явления и осложнения лучевой терапии при воздействии на спинной и головной мозг проявляются через 1-2 года и заключаются в головной боли и ухудшении умственной деятельности.

Высокие дозы лучевой терапии (свыше 60 грей) в 20% случаев приводят к развитию второй злокачественной опухоли.