маркерные свойства белков

Содержание:

Обзор литературных данных……………………………………………………..2-21

Список используемой литературы …………………………………………………..22

Обзор литературных данных:

Альфа-фетопротеин (АФП) — это белок, который вырабатывается в печени и желудочно-кишечном тракте эмбриона. Анализ АФП при беременности используется для диагностики пороков развития плода. В онкологии альфа-фетопротеин используется для диагностики рака печени и половых желез (рака яичек). Уровень АФП повышается у 60—70% мужчин с опухолями яичек, особенно при наличии метастазов.

Первоначально АФП вырабатывается желтым телом яичников. Уже с пятой недели плод сам начинает вырабатывать альфа-фетопротеин. АФП предохраняет плод от иммунного отторжения организмом матери.

С ростом концентрации АФП в крови зародыша, увеличивается уровень АФП в крови матери. На 12-16 неделе беременности развития плода уровень альфа-фетопротеина достигает оптимального для диагностики значения. Максимальный уровень АФП определяется в 32-34 недели беременности, после чего начинает постепенно снижаться. Уже к первому году жизни у ребенка уровень АФП достигает нормы для здорового человека.

Анализ используется :

• Для пренатальной диагностики патологий развития плода: нарушения закладки нервной трубки, анэнцефалии (тяжелый порок развития, при котором у плода отсутствует часть головного мозга), хромосомных аномалий.

• Для выявления первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

• Для выявления тератобластомы яичка (герминогенной несеминомы).

• Для диагностики низкодифференцированных опухолей.

• Для диагностики метастазов опухолей различных локализаций в печень.

• Для оценки эффективности лечения некоторых онкологических заболеваний и для наблюдения за их течением.

Референсные значения

Пол	Возраст	Неделя беременности	Референсные значения
Мужской	Меньше 1 месяца	-	0,5 -13600 МЕ/мл
	1 месяц – 1 год	-	0,5 - 23,5 МЕ/мл
	Больше 1 года	-	0,9 - 6,67 МЕ/мл
Женский	Меньше 1 месяца	-	0,5 -15740 МЕ/мл
	1 месяц – 1 год	-	0,5 - 64,3 МЕ/мл
	Больше 1 года	Не беременные	0,9 - 6,67 МЕ/мл
		1-12-я	0,5 - 15 МЕ/мл
		12-15-я	15 - 60 МЕ/мл
		15-19-я	15 - 95 МЕ/мл
		19-24-я	27 - 125 МЕ/мл
		24-28-я	52 -140 МЕ/мл
		28-30-я	67 -150 МЕ/мл
		30-32-я	100 -250 МЕ/мл

Причины повышения уровня альфа-фетопротеина:

Онкологические заболевания:

• гепатоцеллюлярная карцинома (рак печени) (в 70-95 % случаев),

• герминогенная несеминома (рак яичек),

• метастазы печени (в 9 %),

• опухоли других локализаций (рак легкого, кишечника, желудка, почки, молочной железы, поджелудочной железы),

• эмбриональные опухоли (тератомы).

Другие патологические состояния:

• острый или хронический активный гепатит (умеренное и непродолжительное увеличение показателя),

• первичный билиарный цирроз,

• алкогольная болезнь печени,

• травмы печени (или хирургические операции),

• врожденная тирозинемия,

• атаксия-телеангиэктазия,

• синдром Вискотта-Олдрича.

Акушерская патология:

• дефекты нервной трубки плода (расщепление позвоночника, анэцефалия) (80-90 %),

• нарушение развития мочевыделительной системы (врожденный нефроз, поликистоз почек, отсутствие почки, обструкция),

• атрезия пищевода или кишечника,

• пупочная грыжа ,

• гастрошизис (дефект передней брюшной стенки),

• фетальная тератома,

• кистозная гигрома,

• гидроцефалия,

• дистресс плода,

• угрожающий аборт,

• патология плаценты,

• многоплодная беременность,

• незавершенный остеогенез.

Причины понижения уровня альфа-фетопротеина:

• синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме),

• синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме),

• синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме),

• внутриутробная гибель плода,

• пузырный занос,

• ожирение беременной.

Снижение уровня АФП после удаления опухоли считается благоприятным признаком и говорит об эффективности лечения.

Прием пациентом препаратов моноклональных антител может изменить результат анализа. У представителей негроидной расы материнский АФП на 10-15 % выше среднестатистических показателей, у монголоидов – ниже. Инсулин-зависимый диабет приводит к снижению АФП в крови беременной.

Для использования теста в диагностике акушерской патологии необходимо точно знать гестационный возраст плода. Уровень альфа-фетопротеина отдельно не может служить критерием диагностики нарушений развития плода. При обнаружении отклонений уровня АПФ необходимо комплексно обследовать беременную с использованием ультразвуковой диагностики и других лабораторных методов.

При повышенном уровне АФП у беременной и отсутствии патологических изменений на УЗИ и амниоцентезе необходимо иметь в виду большую вероятность развития нарушений (например, преждевременные роды, низкая масса тела ребенка при рождении, гибель плода).

Не рекомендовано использование АФП для скрининга онкологических заболеваний в общей популяции.

Пациенты, принимающие высокие дозы биотина (> 5 мг/день), должны сдавать анализ не раньше 8 часов после употребления препарата.

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) – это гормон, который вырабатывается в плодной оболочке человеческого эмбриона. Он является важным показателем развития беременности и её отклонений. Его производят клетки хориона (оболочки зародыша) сразу после его прикрепления к стенке матки (это происходит лишь через несколько дней после оплодотворения). Зародыш на этом этапе беременности представляет собой заполненный жидкостью микроскопический пузырёк, стенки которого состоят из быстро размножающихся клеток. Из одной части этих клеток и развивается будущий ребёнок (эмбриобласт), в то время как из клеток, находящихся снаружи зародыша, образуется трофобласт – та часть плодного яйца, с помощью которого оно прикрепляется к стенке матки. В дальнейшем из трофобласта образуется хорион.

Хорион выполняет функцию питания зародыша, являясь посредником между организмом матери и ребенка. Кроме того, он вырабатывает хорионический гонадотропин, который, с одной стороны, влияет на формирование ребенка, с другой – специфическим образом воздействует на организм матери, обеспечивая благополучное протекание беременности. Появление этого гормона в организме будущей матери на начальной стадии беременности и объясняет важность теста для ранней диагностики беременности.

Хорионический гонадотропин стимулирует секреторную функцию жёлтого тела яичников, которое должно продуцировать гормон прогестерон, поддерживающий нормальное состояние внутренней оболочки стенки матки – эндометрия. Эндометрий обеспечивает надёжное прикрепление плодного яйца к организму матери и его питание всеми необходимыми веществами.

Благодаря достаточному количеству хорионического гонадотропина жёлтое тело, в норме существующее лишь около 2 недель в течение каждого менструального цикла, при успешном зачатии не подвергается рассасыванию и остаётся функционально активным в течение всего срока беременности. Причём именно у беременных под влиянием хорионического гонадотропина оно производит очень большие количества прогестерона. Кроме того, ХГ стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогенов клетками яичников и способствует развитию функциональной активности самого хориона, а в дальнейшем и плаценты, которая образуется в результате созревания и разрастания хориональной ткани, улучшая её собственное питание и увеличивая количество ворсин хориона.

Таким образом, роль хорионического гонадотропина заключается в специфическом и многостороннем воздействии на организм женщины и плода в целях успешного протекания беременности. На основании анализа на хорионический гонадотропин определяется присутствие в организме женщины хорионической ткани, а значит, и беременность.

По химическому строению хорионический гонадотропин является соединением белка и сложных углеводов, состоящим из двух частей (субъединиц): альфы и беты. Альфа-субъединица хорионического гонадотропина полностью идентична альфа-субъединицам лютеинизирующего, фолликулостимулирующего и тиреотропного гормонов гипофиза, которые выполняют функции, во многом сходные с функцией хорионического гонадотропина, но не при беременности. Бета-субъединица хорионического гонадотропина уникальна, что, с одной стороны, обуславливает специфичность его действия, а с другой – позволяет идентифицировать его в биологических средах. В связи с этим данный тест носит название «бета-субъединица хорионического гонадотропина (бета-ХГЧ)».

В течение беременности уровень бета-ХГЧ в крови сначала нарастает и затем снижается. По этому показателю можно судить о благополучном течении беременности и выявлять нарушения развития плода. Тест на ХГ в крови – наиболее достоверный метод определения беременности на ранних сроках. ХГ появляется в организме женщины c 6-8-го дня после оплодотворения. Распространённый экспресс-тест на беременность, которым может воспользоваться каждая женщина в домашних условиях, тоже основан на измерении ХГ в моче.

Уровни гормона ниже нормы на различных этапах развития плода позволяют сделать предположение об эктопической беременности, задержке в развитии плода, угрозе самопроизвольного аборта, неразвивающейся беременности или недостаточности функции плаценты. Причиной повышенного содержания бета-ХГЧ может быть токсикоз, сахарный диабет или неправильно установленный срок беременности. Высокий уровень гормона после мини-аборта указывает на прогрессирующую беременность.

Определение уровня ХГ входит в тройной тест-исследование, по результатам которого можно судить о некоторых аномалиях развития плода, но точный диагноз поставить нельзя. Исследование лишь позволяет отнести женщину к группе риска по данной патологии. В этом случае необходимо дальнейшее обследование. У небеременных в норме ХГ отсутствует, однако он может секретироваться некоторыми аномальными тканями, происходящими из хориона (пузырным заносом, хорионэпителиомой), и некоторыми другими опухолями.

Анализ используется:

• Для диагностики беременности, в том числе многоплодной, внематочной и неразвивающейся.

• Для наблюдения за ходом беременности.

• Для выявления задержек в развитии плода, угрозы самопроизвольного аборта, недостаточности функции плаценты.

• Для диагностики аменореи.

• Для контроля за эффективностью искусственного аборта.

• Как часть комплексного обследования по выявлению пороков развития плода.

• Для диагностики опухолей, продуцирующих ХГ.

Референсные значения

Пол	Неделя беременности	Референсные значения
Женский	-	Менее 5 МЕ/л
	1-2 недели	25 - 300 МЕ/л
	3-4 недели	1500 - 5000 МЕ/л
	4-5 недель	10000 - 30000 МЕ/л
	5-6 недель	20000 - 100000 МЕ/л
	6-7 недель	50000 - 200000 МЕ/л
	7-8 недель	20000 - 200000 МЕ/л
	8-9 недель	20000 - 100000 МЕ/л
	9-11 недель	20000 - 95000 МЕ/л
	11-12 недель	20000 - 90000 МЕ/л
	13-14 недель	15000 - 60000 МЕ/л
	15-25 недель	10000 - 35000 МЕ/л
	26-37 недель	10000 - 60000 МЕ/л
Мужской		Менее 5 МЕ/л

При отсутствии беременности результат теста на бета-ХГЧ должен быть отрицательным. Выявление же бета-ХГЧ позволяет предположить, что после оплодотворения прошло уже как минимум 5-6 дней. Между 2-й и 5-й неделей беременности при её нормальном течении уровень бета-ХГЧ удваивается каждые 1,5 суток и достигает своего максимума на 10-11-ю неделю. Затем он начинает медленно снижаться. Результаты анализа сравниваются с показателями нормы для каждого срока беременности. Для верной трактовки результатов необходимо точно знать, когда произошло зачатие.

Причины повышения уровня бета-ХГЧ:

У беременных:

• многоплодная беременность (показатель возрастает пропорционально числу плодов),

• токсикоз,

• пролонгированная беременность,

• сахарный диабет у матери,

• пороки развития плода,

• прием синтетических гормонов.

Не у беременных:

• опухоли, продуцирующие ХГ,

• хирургический аборт (первые 4-5 суток после процедуры),

• приём препаратов ХГЧ.

Причины понижения уровня бета-ХГЧ (при беременности):

• внематочная или неразвивающаяся беременность,

• задержка в развитии плода,

• угроза самопроизвольного аборта,

• хроническая плацентарная недостаточность,

• гибель плода (во 2-3-м триместре беременности).

Эстриол свободный (неконъюгированный) – это стероидный гормон, имеющий большое значение для нормального течения беременности. Он синтезируется в плаценте из веществ-предшественников, вырабатываемых печенью и надпочечниками плода.

Эстриол является одним из трёх основных эстрогенов. По степени активности он значительно уступает эстрадиолу и эстрону, и его роль в организме небеременной женщины невелика. Однако с наступлением беременности он становится главным эстрогеном и обеспечивает нормальное её протекание. Эстриол стимулирует синтез сосудорасширяющих простагландинов в клетках эндометрия и усиливает маточно-плацентарный кровоток. Кроме того, он повышает рецепторно-опосредованный захват холестерина липопротеинов низкой плотности для последующего синтеза прогестерона плацентой, а также стимулирует рост молочной железы.

Эстриол, синтезирующийся во время беременности, представляет собой конечный продукт сложной цепочки биохимических превращений, отражающей тесную взаимосвязь плода, плаценты и матери. Плацента не имеет полного набора ферментов, необходимых ей для синтеза эстрогенов из холестерола, поэтому она использует готовые предшественники эстрогенов, поступающие как от плода, так и от матери. Одним из таких предшественников является дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S), синтезирующийся в надпочечниках матери и в фетальной коре надпочечников плода. Когда DHEA-S метаболизируется в плаценте, образуются эстрадиол и эстрон, однако лишь малая их часть превращается в итоге в эстриол. Около 90 % плацентарного эстриола происходит из метаболитов DHEA-S, образующихся в печени плода. В связи с этим концентрация эстриола сыворотки используется в качестве индикатора состояния плода, а также плаценты. Эстриол, синтезируемый в плаценте, называется свободным (неконъюгированным, несвязанным).

Повышение концентрации эстриола может быть выявлено уже на самых ранних сроках беременности – с начала формирования плаценты, поэтому определение свободного эстриола используют в качестве теста на беременность. Однако по чувствительности и специфичности он уступает тесту на беременность с использованием бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ).

Анализ на свободный эстриол показан всем беременным для исключения трёх самых распространённых хромосомных и структурных аномалий плода: трисомии 21 (синдрома Дауна), трисомии 18 (синдрома Эдвардса) и дефектов нервной трубки. К факторам риска развития аномалий плода относятся: роды в возрасте больше 35 лет, многоплодная беременность, наличие в акушерском анамнезе плодов с хромосомными аномалиями (трисомии 21, 13 или 18), сопутствующая ВИЧ-инфекция, беременность, наступившая в результате ЭКО, курение и сахарный диабет. При этом возраст матери является наиболее значимым фактором. Так, риск развития хромосомных аномалий плода резко возрастает после 35 лет (1:179 по сравнению с 1:476 у женщины 25 лет). Для наиболее точной диагностики хромосомных и структурных аномалий плода используются клинико-лабораторные показатели – свободный эстриол в сочетании с бета-ХГЧ и альфа-фетопротеином (альфа-ФП). Исследование сыворотки крови проводится во втором триместре беременности в сроки 15-20 недель (оптимальным является период 15-17 недель). Результаты такого тройного теста, а также другие факторы (возраст, курение, вес, этническая принадлежность, отягощенный акушерский анамнез) используются для расчёта вероятности аномалий плода. Следует отметить, что анализы на свободный эстриол, бета-ХГЧ и альфа-ФП в качестве скрининга на аномалии плода позволяют точно оценить риск развития аномалий в ранние сроки. Результаты теста учитываются при принятии решения о прерывании или продолжении беременности.

Существует ряд других заболеваний плода и матери, приводящих к изменению уровня свободного эстриола. Его снижение характерно для редких, но тяжёлых нарушений плода – надпочечниковой недостаточности, Х-сцепленного ихтиоза, синдрома Смита-Лемли-Опитца. Низкая концентрация свободного эстриола в сочетании с высокими показателями бета-ХГЧ и альфа-ФП связана с повышенным риском задержки внутриутробного развития плода и осложнений третьего триместра беременности (преждевременной отслойки плаценты и преэклампсии).

Основным источником эстрогенов в организме женщины являются яичники. При возникновении эстроген-продуцирующих опухолей яичника уровни свободного эстриола и других эстрогенов многократно возрастают, что становится причиной гиперэстрогенизма. Самые частые гормонально-активные опухоли яичника – злокачественная гранулёзоклеточная опухоль и доброкачественная текома. В большинстве случаев они возникают у женщин после менопаузы. В результате гиперэстрогенизма происходит избыточная стимуляция клеток эндометрия, что приводит к гиперплазии и аденокарциноме эндометрия. Оба заболевания проявляются маточным кровотечением.

У мужчин женские половые гормоны образуются в основном из жировой ткани, однако яички тоже вырабатывают небольшое их количество. При гормонально-активных опухолях яичка развивается гиперэстрогенизм, который приводит к гинекомастии. Гормонально-активные опухоли составляют около 1 % всех новообразований яичка, наиболее распространены опухоль из клеток Сертоли и гранулёзоклеточная опухоль. Они часто бывают двусторонними и редко метастазируют.

Ещё одной причиной повышения уровня свободного эстриола и других эстрогенов у мужчин и женщин являются опухоли надпочечника.

Анализ используется:

• Для оценки состояния фетоплацентарного комплекса (диагностики плацентарной недостаточности, задержки внутриутробного развития плода, внутриутробной гибели плода).

• Для оценки риска развития частых аномалий плода – синдрома Дауна (трисомии 21), синдрома Эдвардса (трисомии 18) и дефектов развития нервной трубки.

• Для оценки риска развития редких заболеваний плода: недостаточности надпочечников, Х-сцепленного ихтиоза и синдрома Смита-Лемли-Опитца.

• Для оценки риска развития осложнений третьего триместра беременности: преждевременной отслойки плаценты и преэклампсии.

• Для диагностики гормонально-активных опухолей яичника, яичка и надпочечников.

Референсные значения

Неделя беременности	Референсные значения
27-28-я	2,9 - 12,7 нг/мл
28-29-я	3,3 - 14,3 нг/мл
29-30-я	3,7 - 16 нг/мл
30-31-я	4,1 - 17,9 нг/мл
31-32-я	4,6 - 19,9 нг/мл
32-33-я	5,1 - 22,1 нг/мл
33-34-я	5,7 - 22,4 нг/мл
34-35-я	6,3 - 27 нг/мл
35-36-я	7 - 29,7 нг/мл
36-37-я	7,7 нг/мл
37-38-я	8,5 нг/мл
38-39-я	9,3 нг/мл
39-40-я	10,2 нг/мл
40-41-я	11,1 нг/мл

Причины повышения уровня эстриола свободного:

• многоплодная беременность,

• гормонально-активные опухоли яичника, яичка или надпочечников,

• цирроз печени.

Причины понижения уровня эстриола свободного:

• Заболевания плода:

• анэнцефалия,

• внутриутробная гибель плода,

• задержка внутриутробного развития плода,

• аборт,

• трисомия 21 (синдром Дауна), трисомия 18 (синдром Эдвардса), дефекты развития нервной трубки,

• Х-сцепленный ихтиоз, синдром Смита-Лемли-Опитца, надпочечниковая недостаточность плода,

• Rh или ABO-конфликт.

• Заболевания матери:

• пузырный занос, хориокарцинома,

• преэклампсия,

• менопауза.

• Приём медикаментов:

• пероральных глюкокортикоидов (преднизолона, бетаметазона),

• эстрогенов,

• пенициллина,

• мепробамата, феназопиридина.

Концентрация свободного эстриола нарастает параллельно сроку беременности, поэтому её необходимо учитывать при интерпретации результата теста. Уровень свободного эстриола меняется в течение дня и достигает максимума к 14.00-15.00.

Результат теста на свободный эстриол должен оцениваться в комплексе с результатами других исследований.

Раковый эмбриональный антиген – это разновидность белков нормальных тканей, которая у здорового человека в очень малых количествах вырабатывается в клетках некоторых внутренних органов. По химической структуре РЭА представляет собой соединение белка и углеводов (гликопротеин). Его предназначение у взрослых неизвестно, а в период внутриутробного развития он интенсивно синтезируется в органах желудочно-кишечного тракта и выполняет важные функции, связанные со стимуляцией размножения клеток. РЭА также обнаруживается в тканях органов пищеварения и у взрослых людей, но в значительно меньшем количестве.

Определение уровня РЭА используется для диагностики ряда злокачественных опухолей, в первую очередь рака толстой и прямой кишки. Если в норме содержание РЭА очень низкое, то при онкологическом процессе оно резко возрастает и может достигать очень больших значений. В связи с этим его относят к тканевым маркерам онкологических заболеваний, или онкомаркерам.

Однако повышение РЭА характерно не только для злокачественного процесса – его продукция может усиливаться при различных воспалительных, аутоиммунных и других доброкачественных заболеваниях внутренних органов.

Название этого онкомаркера – раковый эмбриональный антиген – отчасти отражает его биологическую природу, но в большей степени те свойства, которые являются ценными для лабораторного исследования. «Раковый» относится к его использованию для диагностики рака. Определение «эмбриональный» связано с физиологическими функциями РЭА в период внутриутробного развития человека. Слово «антиген» указывает на возможность его идентификации в биологических средах с помощью иммунохимического анализа (связывания антигена с антителом), в то время как в организме он не проявляет каких-либо антигенных свойств.

Помимо первичной диагностики рака, тест на РЭА используется для контроля за результатами его лечения. После успешной операции по удалению всего объёма опухолевой ткани уровень РЭА возвращается к норме максимум в течение двух месяцев. В дальнейшем регулярные анализы позволяют контролировать состояние пациента после лечения. Выявление повышенного уровня РЭА на ранних сроках позволяет вовремя обнаружить рецидив заболевания.