Психогенетика_СГУ_1

называется аддитивной генотипической дисперсией (VA).

Нелинейные эффекты отражают внутрилокусное взаимодейст вие и характеризуются доминантной генотипической дисперсией (VD). Взаимодействие аллелей разных локусов обозначается тер мином “эпистаз”. Соотвествующая часть дисперсии называется эпистатичес кой генотипической дисперсией (VI). Для обозначения такого явления, что один и тот же генотип в разных условиях среды проявляется в разных фенотипах, используется понятие “генотип-средовое взаимодействие”. Соответствующая компонента дисперсии обозначается V(GxE).

Средовая дисперсия также может быть представлена в виде нескольких компонент. Выделяется дисперсия, которая обус ловлена тем, что средовые факторы действуют на отдельные группы людей сходным образом (общая среда). Это так называемая систематическая средовая дисперсия (VEc), которая, в свою очередь, может быть разделена на более определенные типы. Например, можно выд елить влияние внутрисемейных факторов, влияние специфических факторов близнецовости и т.п. Различающаяся среда (случайная) - группа эффектов средовых факторов, действующих на индивида случайным образом и не влияющих систематическим образом на степень выраженности признака. Такие эффекты средовых факторов и соответствующую компоненту дисперсии VEw называют случайными.

Теперь можно записать основное уравнение фенотипическо й дисперсии признака в виде:

VP = VA + VD + VI + V(GxE) + VEc + VEw

Таким образом, фенотипическую дисперсию признака можно представить в виде суммы отдельных дисперсий, каждая из к оторых отражает определенный тип влияния генетических и средов ых факторов на выраженность признака и его изменчивость.

Удельный вес каждой компоненты дисперсии характеризует значимость влияния соответствующих факторов. Из таких по казателей генетической и средовой детерминации изменчивости приз нака принято называть коэффициентом наследуемости величину GA = VA / VP, которая отражает аддитивные эффекты генов.

Традиционно этот показатель обозначают h2. Аналогично определяются другие показатели генетических и средовых эффектов изменчивости.

GD = VD / VP,

GI = VI / VP,

G(GxE) = V(GxE)/ VP,

Ec = VEc / VP,

Ew= VEw / VP.

Современный Гуманитарный Университет

41

Во многих работах ранее использовались коэффициенты наследуемости Хольцингера и Игнатьева.

К.Хольцингер предложил следующую формулу для оцеки наследуемости:

H = (rMZ –rDZ)/(1-rDZ) = (VA+1.5VD)/(VA+1.5VD+2VN).

Данная формула, как и следующая, адекватна только в случае , если среда МЗ равна таковой у ДЗ, при наличии же VD эта оценка будет смещенной. Поскольку в этой формуле VC è VN заменены на удвоенную VN, то нетрудно заметить, что приVC < VN этот коэффициент будет завышен, а при VC > VN, наоборот, занижен.

Коэффициент наследуемости Игнатьева вычисляется следую щим образом:

h2 = 2(rMZ-rDZ)= (VA+1.5VD)/ VP.

При наличии доминантной компоненты дисперсии VD оценка завышена.

Очевидно, что влияние любых факторов, изменяющих разницу между корреляциями двух типов близнецов (например, завыш ение корреляции между МЗ близнецами, возникающее в результате действия специфической для этого типа близнецов среды), будет влиять на эту оценку наследуемости.

Таким образом, эти коэффициенты в ряде случаев были некорректными и давали систематическую погрешность. В на стоящее время они практически не используются и представляют ист орический интерес.

Результаты исследований последнего времени привели к заключению, что люди выбирают или создают индивидуальную среду в соответствии со своей генетической индивидуальностью. Э тот феномен получил название “генотип-средовая корреляция”. Часто возникают вопросы, связанные с предсказанием особенностей, наприме р, поведения подростка в определенной среде. Что произойдет , если подросток с асоциальным поведением окажется в тюрьме или будет обучаться в специальном учебном заведении? Часто лица со сходными генотипами (например, высокого интеллекта) выбирают и схо дную среду. В результате распределение генотипов по разным средам ок азывается не случайным.

Имеются три типа ситуаций, которые приводят к корреляции особенностей индивидуального генотипа с особенностями среды. Пассивная генотип-средовая корреляция характеризует сл учаи, в которых дети получают от своих родителей среду, коррелиру ющую с их генотипом. В этих случаях требуется взаимодействие между членами семьи и “конструкторами” средовых воздействий служат ро дители и сибсы ребенка. Реактивной генотип-средовой корреляцией

Современный Гуманитарный Университет

42

обозначаются ситуации, когда окружающие люди формируют с вои отношения с лицами с определенными генотипами в соответс твии с их генетически заданной индивидуальностью. Конструкторами средовых воздействий являются окружающие люди. Активная генотип-средовая корреляция возникает в случаях, когда лица с определенным генотипом находят или создают средовые условия, соответствующие их генотипу. Конструкторами средовых воздействий являются сами инди виды.

Например, если музыкальные способности наследуются, то музыкально одаренные дети, имея музыкально одаренных род ителей, получат от них не только гены музыкальной одаренности, но и среду, которая будет способствовать развитию их одаренности (па ссивная генотип-средовая корреляция). Музыкально одаренные дети отбираются для обучения в музыкальных школах, то есть в специальной музыкальной среде (реактивная генотип-средовая корреляц ия). В тех случаях, когда никто не заботится о музыкально одаренных детях, такие дети часто находят соответствующую среду, выбирая музыка льно одаренных друзей или занимаясь тем, что развивает их тала нт (активная генотип-средовая корреляция).

Для оценки пассивной генотип-средовой корреляции изучаю т корреляции между характеристиками среды и изучаемым при знаком ребенка в семьях биологических родителей и в семьях прием ных родителей. Например, родители с высоким коэффициентомIQ формируют свою семейную среду так, что она обогащает среду ребенка, г енотип которого унаследован им от “генетически” высокоинтелле ктуальных родителей. Такой ребенок получает от родителей хорошую ге нетическую основу и хорошую среду, что определяет феномен пассивной генотипсредовой корреляции. В свою очередь, изучение корреляций между признаками биологических родителей и характеристиками среды приемных родителей детей позволяет оценить реактивную и активную генотип-средовые корреляции. Психологические особеннос ти биологических родителей рассматриваются как индикаторы генотипов их детей. Поэтому корреляция биологических родителей со с редой, которая окружает ребенка в приемных семьях, интерпретиру ется как “отклик” на генетически обусловленную особенность прие много ребенка. Реактивная и активная генотип-средовые корреляции стано вятся более выраженными на более поздних этапах развития, когда ребен ок выбирает среду, способствующую реализации его генотипа.

Например, было установлено, что асоциальное поведение приемных детей зависит от наличия у их биологических роди телей расстройств личности или наркомании. При этом было показа но, что приемные родители формируют более негативный и отторгаю щий стиль воспитания по отношению к таким детям, коррелирующий с ас оциальным поведением приемных детей. Таким образом, можно считать, ч то негативный и отторгающий стили воспитания являются реак цией на генетически заданную индивидуальность ребенка, то есть ф ормируется реактивная генотип-средовая корреляция.

Современный Гуманитарный Университет

43

Следует подчеркнуть, что рассмотренные показатели генет ической и средовой изменчивости не отвечают на вопрос о влиянии г енотипа и среды на проявление признака у конкретного человека. Эти показатели указывают как в среднем влияют генетические и средовые фа кторы на межиндивидуальное разнообразие по признаку. Если устано влено, что разнообразие признака, обусловленное влиянием генетиче ских факторов велико, то тем самым получен утвердительный отве т на вопрос о существовании генетических механизмов детерминации п ризнака. Однако обратное утверждение не всегда верно, Так, если сов окупность лиц имеет одинаковые генотипы, то генотипическое разнооб разие будет равно нулю. Таким образом, коэффициент наследуемости отра жает влияние генетических факторов в межиндивидуальном разн ообразии, а не вообще наличие генетических механизмов детерминаци и признака. В этом смысле такие показатели характеризуют прежде всег о конкретную популяцию и для одного и того же признака могут иметь разн ые значения в зависимости от конкретных различий в структур е популяции, то есть какова частота разных генотипов в популяции.

4.5.Корреляции между родственниками

Âкачестве меры сходства между родственниками используе тся коэффициент корреляции. Сходство между родственниками, которые относятся к разным поколениям, то есть предки-потомки, оце нивается

ñпомощью коэффициента корреляции Пирсона. Этот коэффици ент корреляции в генетике еще называют межклассовым коэффиц иентом корреляции.

R = (N SXiYi- S Xi SYi)/ Ö{[N SXi-(SXi)2][N SYi2-(SYi)2]},

ãäå Xi, Yi – значения признака в парах родственников; N – размер выборки (число пар родственников).

В случае близнецов и сибсов используется внутриклассовы й коэффициент корреляции, который вычисляется по схеме дисперсионного анализа. Это связано с тем, что нет генетич еского критерия как размещать членов пары в вариационных рядах п ри вычислении корреляции. Внутриклассовый коэффициент кор реляции, в отличие от межклассового, не изменяется при перемене ме ст в вариационных рядах членами пары.

где R – коэффициент корреляции; B – межпарная дисперсия;

W – внутрипарная дисперсия признака.

B={[S(X1+X2)2 - (S(X1+X2)2) / N]] / [2(N-1)]]-W}/ 2

Современный Гуманитарный Университет

44

Эти коэффициенты корреляции используются обычно в анали зе количественных признаков. В случае альтернативных (качес твенных) признаков, когда предполагается, что этот признак детерми нирован одним геном, также используется коэффициент Пирсона для значений признака 1 или 0. Однако, если предполагается, что детермина ция качественного признака более сложная и включает в себя эф фекты разных генов и/или многие эффекты среды, то используется д ля этой цели тетрахорический коэффициент корреляции. Таким обра зом, при вычислении степени сходства между родственниками учиты ваются особенности шкал измерения, использованные при определении признака.

На основе концепции идентичности генов по происхождению , то есть генов, которые являются копией одного и того же предк ового гена, установлено соотношение генетических компонент дисперс ии в корреляциях между родственниками. Коэффициент при аддит ивной генетической компоненте дисперсии (GA) соответствует вероятности иметь парам родственников определенного типа (родители-д ети, сибсы и т.д.) один идентичный по происхождению аллель. Коэффициен т при доминантной компоненте дисперсии (GD) соответствует вероятности иметь оба идентичных по происхождению аллелей в локусе.

Коэффициенты при средовых компонентах дисперсии равны 1 и ли 0 в зависимости от того, влияют соответствующие факторы ср еды на признак или нет. Поэтому в конкретных ситуациях анализа и зменчивости признака могут оцениваться разные факторы среды, исходя и з особенностей изучаемого признака. Обычно оценивается вл ияние систематических средовых факторов (Ec), которое может характеризовать эффекты “общего дома” или в случае МЗ близнецов возможно влияние общей внутрипарной среды (Ec-MZ) на сходство между такими близнецами. Также обсуждается вопрос о влиян ии вообще близнецовости на проявление признака. Поэтому считается целесообразным рассматривать такую компоненту дисперси иEc( -TW), в тех случаях, когда это возможно.

Особый интерес представляет “материнский эффект”, котор ый выражается в том, что для некоторых особенностей человека имеется большее сходство в проявлении признака у детей с матерью, чем с отцом. Причинами такого сходства могут быть разные факторы. Одним из таких факторов является тот факт, что в яйцеклетке матери намно го больше цитоплазмы, чем в сперматозоиде отца. Отсюда следует, что з игота, образовавшаяся после слияния половых гамет родителей, им еет в основном цитоплазму материнского происхождения. Предпо лагается, что часть материнской м-РНК определяет синтез ряда белков в первые моменты развития ребенка. Другим фактором является внутр иутробная среда матери и влияние матери на развитие ребенка после р ождения. Разделить эти возможные причины повышенного сходства ре бенка с матерью экспериментально не всегда возможно. Однако можн о установить сам факт наличия материнского эффекта или его отсутствия.

Современный Гуманитарный Университет

45

Для этого оценивается соответствующая компонента диспе рсии ME( ). Коэффициенты при компонентах фенотипической дисперсии в

коэффициентах корреляции между родственниками представ лены в табл. 1.

В табл.1 представлены два варианта структуры дисперсии дл я корреляции родители - дети. В первом случае предполагаетс я, что сходство между этими родственниками завышено за счет эфф ектов общей среды, а во втором случается предполагается, что на п ризнак не действуют факторы общей среды. Этот пример показывает, чт о рассмотрение эффектов средовых факторов может зависить от особенностей конкретного признака. В то же время коэффици енты при генетических компонентах дисперсии получены из генетич еской теории и для соответствующих пар родственников постоянны.

Материнский эффект можно обнаружить, если анализировать корреляции в парах родители - дети с учетом их пола. Другой вариант анализа основан на изучении так называемых полусибсов – б ратьевсестер, у которых только один родитель общий. Различают по лусибсов по материнской линии (мать одна, отцы разные - мл) и полусибс ов по отцовской линии (отец один, матери разные - ол). Соотношение компонент дисперсии с учетом материнского эффекта в указ анных корреляциях представлено в табл.2.

Из табл.2 видно, что в случае материнского эффекта корреляц ии в парах мать-ребенок ожидается больше, чем в парах отец-ребе нок. Корреляции между полусибсами по материнской линии ожида ются также больше, чем между полусибсами по отцовской линии.

Современный Гуманитарный Университет

46

С помощью коэффициента корреляции между супругами выявляется неслучайность браков по определенному призн аку. Это явление получило название ассортативности браков. Многие исследования показали, что ассортативность, как правило, бывает положительной (корреляции больше нуля), то есть браки закл ючаются между похожими людьми.

Для психогенетики знание ассортативности браков позвол яет оценить ситуацию с изменением соотношения генотипов в по пуляции. Положительная ассортативность ведет к увеличению доли г омозигот и снижению гетерозиготности в популяции. В этом отношении д анный эффект сходен с явлением инбридинга, когда браки заключаю тся между родственниками. Однако, если инбридинг ведет к гомозиготи зации по всем генам, то ассортативность только по тем генам, которы е детерминируют данный признак.

Следует также отметить, что ассортативность влияет на час тоты генотипов, но не на частоты аллелей. Отрицательная ассорт ативность (корреляция между супругами меньше нуля) встречается реж е. Эффект такой ассортативности выражается в увеличении гетерози готности популяции по данному признаку. Однако положительная корр еляция между супругами может свидетельствовать о влиянии на при знак систематических факторов. Поэтому при анализе корреляци и между супругами учитывают две возможные причины сходства межд у супругами.

Инбридинг представляет собой один из вариантов неслучайных браков, когда потомки рождаются из брака двух родственник ов. Общая закономерность заключается в том, что в популяции инбриди нг повышает частоту проявления вредных рецессивных аллелей. Мерой ин бридинга служит коэффициент инбридинга (F), который равен вероятности того, что у данного индивида в рассматриваемом локусе окажутся два аллеля, идентичные по происхождению. Это означает, что они являют ся копиями аллеля, имевшегося в генотипе одного из предков этого инд ивида. В табл.3 представлены коэффициенты инбридинга у потомков из кровнородственных браков.

Современный Гуманитарный Университет

47

Вклад эффектов случайных средовых факторов (Ew) в корреляцию отсутствует, поскольку они уменьшают степень сходства и н е могут быть

âпоказателе сходства.

4.6.Методы оценки генетической и средовой

дисперсии

В качестве инструмента установления соотносительной ро ли генетических и средовых факторов используются коэффици енты корреляции между родственниками. Данные табл.3 можно пред ставить в виде системы уравнений:

В этой системе известными величинами являются коэффицие нты корреляции между родственниками, которые вычисляются по данным измерения изучаемого признака в парах родственников опр еделенного типа. Известны также коэффициенты при компонентах диспер сии. Искомыми величинами являются доли дисперсии, обусловлен ные генетическими и средовыми факторами. Эту систему линейны х уравнений можно решить методом подстановки.

Ec = ROPA

GA = 2ROPB

Ec-TW = RDZ - RSB

GD = 4(RSB – ROPB – ROPA)

Ec-MZ = RMZ – RDZ – 3RSB +3ROPA + 2ROPB

Доля изменчивости, обусловленная эффектами случайных ср едовых факторов, оценивается как разность между нормированной н а саму себя величиной фенотипической вариансы (VP/VP = 1) и суммой всех известных

Современный Гуманитарный Университет

48

компонент. В общем случае Ew включает в себя как долю изменчивости вследствие случайных эффектов среды, так и долю изменчиво сти вследствие ошибок измерения. Поэтому в анализе данных это обстоятельство учитывается и проводится специальная ко ррекция коэффициентов корреляции на дисперсию, вызванную ошибка ми измерения. Оценку дисперсии ошибки измерения проводят по данным повторных измерений путем вычисления внутрипарной дисп ерсииW( ) с помощью формулы внутриклассовой корреляции, которая при ведена выше.. Поскольку коэффициент корреляции между МЗ близнеца ми представляет собой сумму всех долей дисперсии, которые об условливают сходство между родственниками, то Ew вычисляют следующим образом:

Ew = 1 - RMZ

При вычислении показателей соотносительной роли геноти па и среды в изменчивости признака необходимо помнить, что чис ло оцениваемых долей дисперсии не должно быть меньше числа независимых уравнений. Если число уравнений больше числа неизвестных, то оценки компонент дисперсии определяют ме тодом наименьших квадратов.

Если при вычислении величина какой-либо компоненты диспе рсии оказывается отрицательной, то это означает, что нет влиян ия предполагаемого фактора изменчивости, и эта доля изменчи вости приравнивается к нулю. Связано это с тем, что по определени ю дисперсия не может быть меньше нуля. После этого проводит ся пересчет соотносительного вклада генетических и средовых фактор ов в изменчивость признака.

Поскольку близнецовый метод применяется в психогенетик е очень часто, то корреляции между близнецами оказываются наибол ее используемыми для оценки соотносительной роли генетиче ских и средовых факторов в межиндивидуальных различиях по приз наку. Поскольку имеется только две корреляции (RMZ, RDZ) и уравнение для фенотипической дисперсии, нормированная величина котор ой равна 1, то из этих трех уравнений можно оценить только три компон енты дисперсии. Поэтому делают упрощающие предположения о стр уктуре фенотипической дисперсии признака, полагая, что одна из к омпонент дисперсии равна нулю. Приблизительные оценки компонент д исперсии вычисляются в соответствии со следующими критериями.

Åñëè 1/2RMZ > RDZ è RDZ >0,

òî GA=4RDZ-RMZ, GD=2RMZ-4RDZ, Ec=0, Ew=1-RMZ.

Часто предположение о наличии доминантной компоненты дисперсии является нереалистичным, и есть основание пред полагать, что сходство между МЗ близнецами завышено за счет специфи ческой

Современный Гуманитарный Университет

49

монозиготной среды. Обычно RDZ в 4 и более раз меньше RMZ. В этом случае вариант оценки компонент дисперсии представляет собой следующее:

GA=2RDZ, GD=0, Ec=0, Ec - MZ=RMZ- 2RDZ, Ew=1- RMZ.

Для случая, когда RMZ> 0, RDZ< 0,

GA=0, GD=0, Ec=0, Ec-MZ=RMZ, Ew=1- RMZ.

Åñëè 1/ 2RMZ< RDZ, òî

GA=2(RMZ- RDZ), GD=0, Ec=2RDZ- RMZ, Ew=1- RMZ.

Современный подход к оценке соотносительного вклада генетических и средовых факторов в изменчивость признак а представляет собой комплексный подход к совокупности да нных о корреляциях между родственниками, а оценки долей компоне нт дисперсии, их статистических ошибок и статистической зна чимости вычисляются с помощью метода наименьших квадратов.

4.7. Модели наследования

Для того, чтобы объяснить проявление признака среди члено в одной родословной, рассматривают возможные генетически е гипотезы о передаче генов, ответственных за признак, от родителей – потомкам. Одна группа гипотез основана на предположении, что призна к детерминирован одним геном. Здесь выделяют модель наслед ования, когда ген имеет два аллеля и проявление генотипов (пенетр антность) зависит только от внутрилокусного взаимодействия аллел ей. Если признак проявляется у гомозигот по рецессивному аллелю, т о это моногенный рецессивный тип наследования, а если у гомозиг от и гетерозигот, то это моногенный доминантный тип наследова ния с полной пенетрантностью генотипов. Эти модели также называют мен делевскими моделями, поскольку закономерности проявления признако в у потомков соответствуют законам Г. Менделя. К этой группе моделей пр имыкает другая, в которой также предполагается участие только одн ого гена с двумя аллелями, но с неполной пенетрантностью генотипов. Эти модели также различаются по тому, описывают они закономерности п ередачи аутосомных аллелей или передачу генов, локализованных в Х - хромосоме.

Если признак детерминирован редким аутосомным геном, то индивиды, гомозиготные по этому гену, будут встречаться очень редко и ими можно будет пренебречь, считая, что все браки между инд ивидами с доминантным и рецессивным фенотипами принадлежат к тип у Аа х аа. Отсюда следует, что основным критерием такого наследован ия будет

Современный Гуманитарный Университет

50