4.6. Динаміка утворення антитіл

Антитіла утворюються плазмоцитами лімфовузлів, селезінки, а також лімфоїдних фолікулів підслизових оболонок. Це відбувається таким чином: під впливом антигену селекціонується В-лімфоцит, на поверхні якого є імуноглобулінові рецептори ‑ специфічні до даного антигену. Відібраний В-лімфоцит активується, починає ділитися (явище бласттрансформації) і внаслідок 3-6 мітозів з нього утворюється клон сенсибілізованих плазмоцитів, які здатні синтезувати антитіла. Їх синтез відбувається на шорсткому ендоплазматичному ретикулюмі (ЕПР), після чого мономерні ланцюги мігрують усередину ЕПР, де і відбувається укладка тетрапептидів. Вони можуть накопичуватися в цистернах апарата Гольджі і потім транспортуватися до цитоплазматичної мембрани, звідкіля відбувається їх виділення. Один плазмоцит протягом години може синтезувати 10⁷ молекул антитіл.

Клас синтезованого антитіла залежить здебільшого від носія (шлеппера), ніж від епітопа. Так, динітрофенол, кон’югований з бичачим сироватковим альбуміном (як шлепером) індукує синтез IgG, з еритроцитами бика – IgМ, з екстрактами тканин аскарид – IgЕ. Але при цьому антитіла різних класів будуть мати однакову специфічність паратопів.

Рівень синтезу антитіл змінюється відповідно до стадій інфекційного процесу, проникнення антигенів у тканини та персистенції їх там довгий час. Причому крива накопичення імуноглобулінів у крові буде мати різний характер при первинній та вторинній імунній відповіді. У динаміці утворення антитіл виділяють чотири основні фази: індуктивну, продуктивну, стаціонарну та фазу зниження продукції антитіл.

Індуктивна фаза (лаг-фаза, фаза спокою або латентна) триває від початку антигенної стимуляції до початку продукції антитіл. Зазвичай її тривалість становить 1 – 3 дні. Цей час необхідний для розпізнавання і перетравлення антигену клітинами імунної системи, для проліферації та диференціювання відібраних клонів лімфоцитів і вироблення перших антитіл. Ця фаза може бути більш-менш тривалою залежно від дози антигену, способу його введення, «вхідних воріт» інфекції, реактивності організму, виду тварини і ряду інших факторів. Ця фаза особливо чутлива до рентгенівського опромінення, порушення обміну речовин, кортизону та інших чинників. Вона більша у немовлят і людей з депресією імунної системи.

Продуктивна фаза (фаза зростаючих титрів антитіл, лог-фаза чи експоненціальна) триває 2-7 діб (іноді більше) від появи перших антитіл до їх максимального титру. При первинній імунній відповіді першими синтезуються IgМ, а через 2-3 доби синтез послідовно переключається на IgG та антитіла інших класів. Максимальної кількості IgМ досягають на 4-6 добу від початку антигенної стимуляції, після чого їх концентрація дещо знижується. На зміну їм починають з’являтися IgG. Їх синтез продовжується значно більший час. Очевидно, IgМ здійснюють запуск цілої низки біосинтетичних реакцій, що викликає індукцію синтеза імуноглобулінів інших класів. Так, при введенні в організм антигену в комплексі з IgМ спостерігається підвищення рівня інших антитіл (позитивний зворотний зв’язок), а введення антигену в комплексі з IgG блокує синтез антитіл інших класів (негативний зворотний зв’язок). Біосинтез антитіл на продуктивній стадії може бути пригнічений Т-супресорами, які виробляють специфічні цитокіни.

На цій стадії організм особливо чутливий до дефіциту білкового харчування, а також вітамінів: А, групи В, К, фолієвої кислоти тощо. У цілому продуктивна фаза триває недовго, декілька діб, після чого настає стаціонарна фаза.

Стаціонарна фаза (фаза стабілізації рівня антитіл) характеризується досить постійною концентрацією антитіл, що може спостерігатися протягом декількох днів чи тижнів. Вона може бути подовжена за рахунок кон’югації антигену з ад’ювантами (квасцями, фосфатом кальцію, гідроокисом алюмінію, мінеральною олією), що сприяє депонуванню антигена в тканинах і підвищенню часу персистування антигенів в організмі.

Тривалість цієї фази залежить від переважаючого класу синтезованих антитіл, виду імунізованої тварини, а також від дози антигену і його природи. Корпускулярні антигени сприяють розвитку більш тривалої стаціонарної фази, ніж розчинні. Чим більше антиген буде мати епітопів, тим більш поліклональною буде імунна відповідь і довшою стаціонарна фаза.

7 днів 12 днів 20 днів 60 днів 64 дні 80днів Час

1-ше введення 2-ге введення Випадкове попадання малої дози

антигену антигену антигену в організм через

декілька місяців або років

1

3

Рис. 4.8. Динаміка розвитку імунної відповіді

(первинна, вторинна імунна відповідь та імунна пам’ять)

Таке співвідношення величин первинної імунної відповіді, вторинної імунної відповіді та відповіді імунної пам’яті буває при введенні в організм антигенів, що не розмножуються (неживих мікробів). Відповідь імунологічної пам’яті виникає не завжди, і інтенсивність її досить відрізняється у різних випадках: 1 – первинна імунна відповідь; 2 – вторинна імунна відповідь; 3 – відповідь імунної пам’яті.

Фаза зниження продукції антитіл характеризується гальмуванням їх синтезу, руйнуванням та виведенням з організму, а також формуванням Т- і В-клітин імунологічної пам'яті. Останні тривалий час циркулюють у крові, не розмножуючись, і при вторинній імунній стимуляції активуються антигеном і швидко починають синтез антитіл класу G (В-клітини пам’яті), а Т-клітини пам’яті здатні утворювати ефекторні клітини. Тривалість фази зниження антитіл ‑ 3-12 місяців, але при деяких захворюваннях вона триває протягом десятиліть. Антитіла до деяких мікробних антигенів продовжують синтезуватися більше року. Так, при захворюванні на кір антитіла виявляються в організмі протягом 8 років, а клітини пам’яті циркулюють у крові близько 30 років, при жовтій лихоманці їх знаходять навіть через 60 років; після перенесеної віспи – протягом всього життя. Тривалість фази зниження продукції антитіл залежить від попередньої фази, а також від здатності антигенів зберігатися в тканинах.

Розрізняють первинну і вторинну імунну відповідь. При первинній імунній відповіді лаг-фаза довга, титри антитіл невисокі, першими синтезується IgМ, а потім IgG та інших класів, максимум концентрації антитіл досягається приблизно на 7 – 8-му добу і зберігається протягом 2 тижнів, через 2-3 місяці антитіла виявляються в дуже невеликій кількості.

Вторинна імунна відповідь розвивається при повторному введенні антигенів і відрізняється від первинної такими рисами: антигенна стимуляція вимагає меншої дози антигену; лаг-фаза – коротка або відсутня; виявляється більш крутий підйом кривої в продуктивній фазі, причому одразу починається синтез IgG без попереднього синтезу IgM; відзначаються великі титри антитіл, більш довга фаза зниження продукції імуноглобулінів. Здатність до такої посиленої реакції базується на імунологічній пам’яті і використовується при складанні календарних графіків вакцинації та ревакцинації.

Якщо повторна імунізація відбувається незабаром після першої, потрібна більша доза антигену, тому що частина його нейтралізується антитілами первинної імунної відповіді. Максимальний вторинний синтез імуноглобулінів можна одержати через 3-12 місяців після первинної імунізації.