Глава 5. Иммунологические процессы. Аллергия

Под иммунитетом в настоящее время понимают не только невосприимчивость организма к инфекционным заболевани­ям, но и его способность защищаться от всего, что несет при­знаки чужеродное™ (антигены).

5.1. Иммунологические процессы

Иммунная система человека состоит из трех взаимосвязан­ных клеточных популяций: А-системы, или системы мононук-леарных фагоцитов (включает моноциты крови и тканевые макрофаги), В-системы (имеет лимфоциты, синтезирующие антитела) и Т-системы (состоит из лимфоцитов, способных уничтожать чужеродные клетки).

Клетки А-системы обеспечивают уничтожение чужеродных объектов (бактерий, других инфекционных агентов) путем фа­гоцитоза; В-лимфоциты осуществляют синтез антител, которые специфически связываются с антигенами для последующего удаления из организма, т.е. обеспечивают так называемый гу­моральный иммунитет. Гуморальный иммунитет играет важ­ную роль в защите организма от различных токсинов, бактерий и вирусов (в период внеклеточной фазы инфекций), осуще­ствляет механизм невосприимчивости к определенному возбу­дителю после иммунизации, вакцинации или ранее перенесен­ного заболевания.

Функции Т-лимфоцитов зависят от их вида. Среди Т-лимфо-цитов выделяют: Т-киллеры, которые при взаимодействии с чу­жеродной клеткой уничтожают ее; Т-хелперы, усиливающие син-

87

86

тез антител В-лимфоцитами; Т-супрессоры, угнетающие выра­ботку антител; Т-клетки памяти, длительно живущие, способные хранить память об антигене, ранее попавшем в организм. Систе­ма Т-лимфоцитов в целом обеспечивает реакции клеточного им­мунитета, который защищает организм от грибков, паразитов, вирусных инфекций, раковых клеток и чужеродных тканей (про­тивоопухолевый и трансплантационный иммунитет).

Иммунопатологические процессы могут быть сгруппирова­ны в два основных класса. Состояния иммунодефицита возни­кают, если один из компонентов иммунной системы не функ­ционирует. Клиническими проявлениями этой патологии являются низкая резистентность к инфекции и потеря других функций иммунологического надзора. Состояния гиперчув­ствительности возникают в случае неадекватной (гиперерги-ческой) реакции иммунной системы и приводят к развитию разнообразных патологических процессов (аллергии, иммун­ной аутоагрессии). Состояния иммунодефицита и гиперчув­ствительности могут быть врожденными и приобретенными.

Иммунодефицитные состояния и иммунодефициты — типо­вые формы патологии, которые характеризуются отсутствием (дефицитом) клеток иммунной системы и/или их дисфункци­ей. Принято различатьсобственно иммунодефициты, илипер­вичные (врожденные) иммунодефициты, обусловленные опреде­ленным генетическим дефектом, ииммунодефицитные состоя­ния (вторичные или приобретенные), развивающиеся при раз­личных тяжелых и хронических заболеваниях, при лечении иммуносупрессивными препаратами, химио- и лучевой тера­пии, развитии злокачественных опухолей, вирусных инфекци­ях, в том числеВИЧ- и герпетической инфекциях, длительной гипоксии, декомпенсированных заболеваниях печени и почек.

Первичные иммунодефициты. Первичные иммунодефициты — врожденные, генетически обусловленные дефекты иммунной системы. Выделяют несколько групп первичных иммуноде-фицитов.

• Недостаточность В-клеточного звена иммунитета.

• Недостаточность Т-клеточного звена иммунитета.

• Комбинированные иммунодефициты, включающие недо­статочность нескольких звеньев иммунной системы и стволо­вых клеток.

• Недостаточность функций фагоцитов.

• Недостаточность системы комплемента.

Для В-клеточных иммунодефицитов характерны следующие признаки.

1. Агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой первичный иммунодефицит. Бо­леют мальчики, так как из-за мутацииreHaXq22 в длинном пле­че Х-хромосомы не функционируют структурные гены синтеза иммуноглобулинов. В крови отсутствуют или резко снижены концентрации иммуноглобулинов всех классов, отсутствуют плазматические клетки в лимфоидной ткани и слизистых обо­лочках. Клинически заболевание проявляется на 2—3-м году жизни снижением резистентности к бактериальным и грибко­вым инфекциям, при этом противовирусная защита не наруше­на. Нередко сочетается с атопической бронхиальной астмой, аллергическим ринитом. В настоящее время при проведении адекватной заместительной терапии иммуноглобулинами про­должительность жизни таких больных может быть достаточно долгой.

2. Дисиммуноглобулинемии — это избирательная недостаточ­ность одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Наи­более часто встречается дефицит иммуноглобулина А. Этот де­фект может протекать бессимптомно, однако нередко он про­является рецидивирующими заболеваниями органов дыхания и пищеварения. Селективные дефициты иммуноглобулинов М иGвстречаются редко. Больные с дефицитом иммуноглобули­нов М погибают от сепсиса; дефицит иммуноглобулиновGпроявляется различными симптомами. Дефицит иммуноглобу­линов Е клинически не проявляется, однако существует синд­ром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Иова), который проявляется экземой, аллергическими реакциями и хрониче­скими бактериальными инфекциями.

Признаками Т-клеточных иммунодефицитов являются сле­дующие.

1. Аплазия или гипоплазия тимуса — синдром Ди Джорджи. Этиопатогенез: нарушено эмбриональное развитие структур 3-4-го глоточных карманов, обусловленные делецией в хромо­соме 22ql1, при этом не развивается эпителий тимуса и пара-щитовидных желез. Имеется недостаточность количества и функции Т-клеток; одновременно повышается уровень имму­ноглобулинов Е. Клиническая картина проявляется аплазией или гипоплазией тимуса; пороками развития: расщелиной нё­ба, аномалией правой дуги аорты, недоразвитием крупных со-

89

судов, грудины, катарактой, тетанией вследствие гипокальцие-мии, частыми инфекционными осложнениями.

2. Синдром Незелофа (алимфоцитоз) наследуется как ауто-сомно-рецессивно, так и может быть сцеплен с полом (Х-хромо-сомой). Синдром Незелофа может также развиваться после ци-томегаловирусной инфекции у новорожденных. Характеризу­ется гипоплазией тимуса, нарушением нормального созрева­ния Т-лимфоцитов. Резко угнетены функции Т-клеток и снижено общее количество лимфоцитов, антителообразование также нарушено. Лечение - трансплантация костного мозга.

3. Недостаточность аденозиндезаминазы обусловлена генети­ческим дефектом в локусе 20-й хромосомы 20ql2-13.11, насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Дефицит фермента в лимфоцитах ведет к накоплению деоксиаденозина, токсически действующего на Т-лимфоциты. В первые недели жизни ребен­ка отмечается лимфоцитопения, в то время как недостаточ­ность Т- лимфоцитов проявляется сразу после рождения. Соче­тается с аномалиями развития скелета, выявляются признаки инволюции тимуса.

4. Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) наследуется аутосомно-рецессивно. Механизм метаболического дефекта до конца не выяснен. Основным фактором является недостаточ­ность (дефицит) ПНП. В эритроцитах и лимфоцитах накапли­вается дезоксигуанозинтрифосфат, который проявляет токси­ческие свойства в отношении Т-лимфоцитов, подобно деокси-аденозину. Иммунная недостаточность развивается в возрасте 6 месяцев — 6 лет. Заболевание проявляется в форме тяжелого Т-клеточного дефицита с Т-лимфопенией. Содержание В-кле-ток, продукция антител и концентрации иммуноглобулинов ос­таются в норме.

Комбинированные иммунодефициты имеют следующие ха­рактеристики.

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретику­лярной дисгенезией. Этиопатогенез: нарушена пролиферация и дифференцировка гемопоэтической стволовой клетки-пред­шественницы лимфо- и миелопоэза. Развивается агранулоци-тоз и алимфоцитоз. Дети погибают в первые месяцы жизни от септического процесса.

2. Тяжелый иммунодефицит с нормальным или понижен­ным количеством В-клеток обусловлен дефектом гена, ответ­ственного за синтез цитокиновых рецепторов к ИЛ-2, 4, 7. Кли-

ническая картина: в первые 6 месяцев жизни у ребенка начина­ются упорные инфекции легких, кандидомикоз глотки, пище­вода, диарея. Имеется количественный и/или функциональный дефект Т-клеток, содержание В-клеток в нор­ме, однако уровни иммуноглобулинов А, М и G снижены.

3. Иммунодефицит с атаксией-телеангиэктазией (синдром Луи-Бар). Этиопатогенез: мутации по типу инверсии и трансло­кации в 6-й и 14-й хромосомах, приводящие к синтезу дефект­ного рецептора Т-клеток. Клиническая картина полиморфна, в начальной фазе заболевания иммунодефицит практически не проявляется, могут преобладать неврологические и сосудистые расстройства: телеангиэктазии склер и кожи, мозжечковая атаксия, дисгенезия яичек/яичников. В дальнейшем прогресси­руют нарушения в системе иммунитета. Характерно развитие затяжных, вялотекущих пневмоний. Смерть наступает от ин­фекций или сосудистых и неврологических расстройств.

4. Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется сочетани­ем экземы, тромбоцитопении, кровотечений и рецидивирую­щих инфекций. Этиопатогенез: дефект гена was в хромосоме 11, ответственного за синтез рецептора CD43, участвующего в активации Т-клеток. Наследуется аутосомно-рецесссивно. В крови: лимфоцитопения, преимущественно Т-лимфопения, тромбоцитопения, значительное снижение концентраций им­муноглобулинов М, а уровень иммуноглобулинов А, Е, G, на­против, повышен. В первые месяцы жизни возникают повтор­ные гнойные инфекции, развивается спленомегалия, часто встречаются злокачественные опухоли, имеется выраженная гипоплазия тимуса и лимфоидной ткани.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и лимфоци­тов представлены в таблице 3 (по техническому докладу ВОЗ).

Наиболее подробно в литературных источниках описана клиническая картина хронической гранулематозной болезни и синдрома Чедиака — Хигаси.

Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется тем, что гранулоциты и макрофаги способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные объекты. В основе этого лежит де­фект НАДФ-оксидазы, катализирующей превращение кисло­рода в супероксид-радикал, необходимый для бактерицидной функции фагоцитов. В результате в фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмо­неллы, кишечная палочка, грибы. На 1—4-м году жизни у детей

90

91

возникают экзематозный дерматит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, лимфадениты, бронхопневмо­нии, присоединяется грибковая инфекция. Больные погибают от инфекционных осложнений.

Таблица 3. Первичные дефекты фагоцитоза

Заболевание	Функциональный дефект	Основное звено патогенеза	Тип наследования
Хронический гранулематоз	Бактерицидность	Нарушение кисло­родзависимых меха­низмов бактерицид-ности	Сцепленный с Х-хромосо-мой, АР*
Дефицит миело-пероксидазы	Тоже	Тоже	АР
Дефицит гл-бФД	Тоже	Тоже	неизвестен
Дефицит пиру-ваткиназы	Тоже	Тоже	неизвестен
Синдром Чедиа-ка — Хигаси	Подвижность, бак­терицидность	Нарушение образова­ния фаголизосом, кислородзависимых механизмов бактери­цидное™	АР
Дефект связыва­ния актина	Подвижность	Нарушение связыва­ния актина	АР
Болезнь Швах- мана	Подвижность	Неизвестно	АР

Примечание: АР — аутосомно-рецессивный тип наследования.

Синдром Чедиака — Хигаси характеризуется повышенной чувствительностью к гнойной и вирусной инфекции, ослабле­нием окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме ней-трофилов и макрофагов образуются гигантские гранулы, одно­временно наблюдается патологическая агрегация меланосом, и, как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположен­ность к инфекции объясняется нарушением поступления мие-лопероксидазы в лизосомы и слабым ответом клетки на хемо-таксические стимулы. У больных отмечается гранулоцитопе-ния, легко развиваются инфекции, вызванные преимуществен­но грамотрицательной флорой. У больных часто развиваются лимфопролиферативные заболевания, гепатоспленомегалия.

Больные погибают в детском возрасте от инфекционных ос­ложнений.

Недостаточность системы комплемента может возникать при дефиците любого его компонента, причем отсутствие како­го-либо фактора блокирует активацию последующих. Это со­провождается развитием различных патологических состоя­ний. Дефицит С1, С2, С4 и С5 проявляется синдромом, сход­ным с системной красной волчанкой. Дефицит СЗ характери­зуется рецидивирующими гнойными инфекциями. Кроме недостаточности основных компонентов встречаются дефици­ты ингибиторов системы комплемента: Cl-инактиватора и СЗ-инактиватора. Клинически недостаточность С1-инактиватора (ингибитора) проявляется наследственным ангионевротиче-ским отеком. Отеки гортани, конечностей и другой локализа­ции из-за увеличения концентрации С2-компонента, обладаю­щего выраженным сосудорасширяющим действием и способ­ного увеличивать проницаемость стенки сосуда.

Примером приобретенного иммунодефицита является ВИЧ-инфекция, которая протекает в несколько стадий (перио­дов). В латентный (скрытый) период начинается гиперплазия лимфоидной ткани организма. Стадия пре-СПИДа, характери­зуется диареей, субфебрильной температурой, нарастающей слабостью, генерализованной лимфаденопатией (умеренное увеличение лимфатических узлов). В стадии СПИДа (синдром приобретенного иммунодефицита) развивается четкая клини­ческая картина и характерные морфологические изменения.

Патологическая анатомия ВИЧ-инфекции в стадии СПИДа представлена комплексом изменений трех основных групп па­тологических процессов в различных соотношениях.

Первая группа изменений является результатом непо­средственного воздействия возбудителя ВИЧ-инфекции и за­ключается в гиперплазии лимфатических узлов, которая в этой стадии сменяется атрофией и полным опустошением лимфоидной ткани, ВИЧ-индуцированном гепатите и меж­уточной пневмонии, гигантоклеточном энцефалите и вакуо-лярной энцефалопатии и миелопатии.

Вторая группа изменений обусловлена результатом актива­ции "оппортунистической микрофлоры и соответствует измене­ниям, вызванным тем или иным возбудителем: вирусы (просто­го герпеса и инклюзионной цитомегалии), различные бактерии

92

93

(чаще микробактерии), грибы (кандиды, аспергиллы и крипто-кокки), простейшие (токсоплазмы, пневмоцисты).

Третья группа изменений заключается в развитии некото­рых опухолей: саркома Капоши, лимфомы, раки.

Изменения этих групп являются СПИД-индикаторными со­стояниями. Наличие сочетания трех или более этих признаков позволяет заподозрить и поставить диагноз ВИЧ-инфекции.

Иммунная толерантность — состояние, характеризующееся отсутствием реакции иммунной системы на антиген. Различа­ют физиологическую, патологическую и лечебную иммунную толерантность.

Физиологическая толерантность проявляется индиффе­рентностью иммунной системы к антигенам собственного ор­ганизма. В ее основе лежит клонально-селекционный механизм развития иммунной системы в эмбриогенезе, в период которо­го клетки иммунной системы, способные реагировать с антиге­нами собственных тканей, погибают из-за избытка этих антиге­нов. В результате подобной селекции (выбраковки) в эмбриоге­незе выживают лишь те иммуноциты, которые лишены способ­ности иммунного взаимодействия с антигенами собственного организма. Выжившие клетки впоследствии дают потомство, обладающее физиологической толерантностью к собственным тканям. Вместе с тем, существует группа органов и тканей, структурно-функциональное (и антигенное) развитие которых продолжается после эмбриональной селекции иммунных кле­ток. Следовательно, иммунная система лишена физиологиче­ской толерантности по отношению к этим тканям. В связи с этим такие органы и ткани защищены от контакта с клетками иммунной системы специальными гистогематическими барье­рами. К этим органам (так называемым "забарьерным") отно­сятся головной и спинной мозг, хрусталик глаза, щитовидная и половые железы, надпочечники.

Нарушение физиологической толерантности к собствен­ным тканям может быть вызвано различными причинами: по­вреждением гистогематических барьеров, появлением мутант-ных "запретных" клонов лимфоцитов, способных атаковать собственные антигены, модификацией собственных антигенов под влиянием термических, лекарственных, инфекционных и других факторов, появлением в организме так называемых пе­рекрестно-реагирующих антигенов бактерий, похожих по структуре на нормальные тканевые антигены. В результате этих

нарушений иммунная система начинает повреждать собствен­ные ткани организма. Данный механизм лежит в основе разви­тия аутоиммунных заболеваний, таких как ревматизм, систем­ная красная волчанка, ревматоидный артрит, узелковый пери-артериит, аутоиммунный тиреоидит и т.д.

Проявлением патологической толерантности является пе­реносимость организмом опухоли. Иммунная система весьма слабо реагирует на раковые клетки, что может быть связано с такими свойствами опухолевых клеток, как антигенный ати-пизм, способность к опухолевой прогрессии и быстрой смене экспрессируемых антигенов ("опухоль бежит впереди иммун­ной системы"), а также с собственно иммуносупрессивным действием опухоли на организм.

Лечебная иммунная толерантность достигается с помощью воздействий, снижающих активность клеток иммунной систе­мы, например путем назначения иммуносупрессоров, воздей­ствия ионизирующего излучения и т.д. Ослабление активности иммунной системы обеспечивает переносимость организмом пересаженных органов и тканей.