Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3123_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
161
29. Bateman E.D., Ferguson G.T., Barnes N. et al. Dual bronchodilation with QVA149
versus single bronchodilator therapy: the SHINE study // Eur. Respir. J. 2013. Vol. 42, N 6.
P. 1484-1494.
30. Casarosa P., Bouyssou T., Germeyer S. et al. Preclinical evaluation of long-acting
muscarinic antagonists: comparison of tiotropium and investigational drugs // J. Pharmacol.
Exp. Ther. 2009. Vol. 330. P. 660-668.
31. Haddad el-B., Rousell J. Regulation of the expression and function of the M2 muscarinic
receptor // Trends Pharmacol. Sci. 1998. Vol. 19, N 8.
P. 322-327.
32. Meurs H., Dekkers B.G., Maarsingh H. et al. Muscarinic receptors on airway
mesenchymal cells: novel findings for an ancient target // Pulm. Pharmacol. Ther. 2013.
Vol. 26. P. 145-155.
33. Horvath G., Schmid N., Fragoso M.A. et al. Epithelial organic cation transporters ensure
pH-dependent drug absorption in the airway // Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 2007. Vol. 36. P. 53-60.
34. Held H.-D., Pieper M. Disposition Pharmacokinetics And Duration Of Action Of
Tiotropium And Glycopyrronium After Pulmonary Administration In The Isolated Perfused
And Ventilated Rat Lung // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2013. Vol. 187. Abstr. A4362.
35. Church A., Beerahee M., Brooks J. et al. Dose response of umeclidinium administered
once or twice daily in patients with COPD: a randomised crossover study // BMC Pulm.
Med. 2014. Vol. 12. P. 2.
36. Sentellas S., Ramos I., Alberti J. et al. Aclidinium bromide, a new, long-acting, inhaled
muscarinic antagonist: in vitro plasma inactivation and pharmacological activity of its main
metabolites// Eur. J. Pharm. Sci. 2010.
Vol. 39, N 5. P. 283-290.
37. Sykes D.A., Charlton S.J. Slow receptor dissociation is not a key factor in the duration
of action of inhaled long-acting β
2
-adrenoceptor agonists // Br. J. Pharmacol. 2012. Vol.
165. P. 2672-2683.
38. Verkindre C., Fucuchi Y., Flemale A. et al. Sustained 24-h efficacy of NVA237, a once-
daily long-acting muscarinic antagonist, in COPD patients // Respir. Med. 2010. Vol. 104. P.
1482-1489.
39. Leusch A. Eichhorn B., Müller G., Rominger K.L. Pharmacokinetics and tissue
distribution of the anticholinergics tiotropium and ipratropium in the rat and dog // Biopharm.
Drug Dispos. 2001. Vol. 22, N 5. P. 199-212.
40. Spiriva HandiHaler (Tiotropium Bromide Inhalation Powder) Package Insert. Ridgefield,
CT : Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, 2004.
41. Tudorza Pressair, Prescribing Information. St Louis, Mo : Forest, 2012.
URL: http://frx.com/pi/tudorza_pi.pdf.
42. Rodrigo G.J., Plaza V., Castro"Rodríguez J.A. Comparison of three combined
pharmacological approaches with tiotropium monotherapy in stable moderate to severe
COPD: a systematic review // Pulm. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 25.
P. 40-47.
43. Miyazaki N. et al. Tiotropium Does Not Affect Lower Urinary Tract Functions in COPD
Patients With Benign Prostatic Hyperplasia // Pulm. Pharmacol.
https://t.me/medicina_free
162
Ther. 2008. Vol. 21. P. 879-883.
44. Bateman E., Singh D., Smith D. et al. Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI in
COPD in two 1-year randomized studies // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. Vol.
5. P. 197-208.
45. Wise R.A., Anzueto A., Cotton D. et al. Tiotropium Respimat inhaler and the risk of
death in COPD // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 16. P. 1491-
1501.
46. Ensing K., de Zeeuw R.A., Nossent G.D. et al. Pharmacokinetics of ipratropium bromide
after single dose inhalation and oral and intravenous administration // Eur. J. Clin.
Pharmacol. 1989. Vol. 36. P. 189-194.
47. Cugell D.W. Clinical pharmacology and toxicology of ipratropium bromide // Am. J. Med.
1986. Vol. 81 (5A). P. 18-22.
48. Günther W., KamburoffP.L. The bronchodilator effect ofa new anticholinergic drug, Sch
1000 // Curr. Med. Res. Opin. 1974. Vol. 2. P. 281-287.
49. Ruffin R.E., Fitzgerald J.D., Rebuck A.S A comparison of the bronchodilator activity of
Sch 1000 and salbutamol // J. Allergy Clin. Immunol. 1977. Vol. 59.
P. 136-141.
50. FitzGerald J.M., Grunfeld A., Pare P.D. et al. The clinical efficacy of combination
nebulized anticholinergic and adrenergic bronchodilators vs nebulized adrenergic
bronchodilator alone in acute asthma. Canadian Combivent Study Group // Chest. 1997.
Vol. 111, N 2. P. 311-315.
51. Rodrigo G., Rodrigo C., Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium
bromide in adults with acute asthma // Am. J. Med. 1999. Vol. 107, N 4. P. 363-370.
52. Plotnik L.H. et al. Should inhaled anticholinergics be added to beta2 agonists for
treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review // BMJ. 1998. Vol.
317. P. 971-777.
53. Lanes S.F., Garrett J.E., Wentworth C.E. 3rd et al. The effect of adding ipratropium
bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled analysis of three trials //
Chest. 1998. Vol. 114. P. 365-372.
54. Rodrigo G.J., Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma receiving
a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the emergency department
// Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2000. Vol. 161. P. 1862-1868.
55. Catterall J.R., Rhind G.B., Whyte K.F. et al. Is nocturnal asthma caused by changes in
airway cholinergic activity? // Thorax. 1988. Vol. 43. P. 720-724.
56. Zuwallack R., De Salvo M.C., Kaelin T. et al. Efficacy and safety of ipratropium
bromide/albuterol delivered via Respimat inhaler versus MDI // Respir. Med. 2010. Vol. 104,
N 8. P. 1179-1188.
57. Donohue J.F., van Noord J.A., Bateman E.D. et al. A 6-month,placebo-controlled study
comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with
tiotropium or salmeterol // Chest. 2002. Vol. 122. P. 47-55.
58. Cheyne L., Irvin"Sellers M.J., White J. Tiotropium versus ipratropium bromide for
chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database
Syst. Rev. 2013. Vol. 9. CD009552. doi: 10.1002/14651858.CD009552.pub2.
https://t.me/medicina_free
163
59. Casaburi R., Mahler D.A., Jones P.W. et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled
tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease // Eur.
Respir. J.. 2002. Vol. 19. P. 217-224.
60. Vincken W., van Noord J.A., Greefhorst A.P.M. et al.Improved health outcomes in
patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium //
Eur. Respir. J. 2002. Vol. 19. P. 209-216.
61. Dusser D., Bravo M.L., Iacono P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow
in patients with COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 547-555.
62. Powrie D.J., Wilkinson T.M., Donaldson G.C. et al. Effect of tiotropium on sputum and
serum inflammatory markers and exacerbations in COPD // Eur.
Respir. J. 2007. Vol. 30. P. 472-478.
63. Celli B., Decramer M., Leimer I. et al. Cardiovascular safety of tiotropium in patients with
COPD // Chest. 2010. Vol. 137, N 1. P. 20-30.
64. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T. et al. Tiotropium versus salmeterol for the
prevention of exacerbations of COPD // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364.
P. 1093-1103.
65. Chong J., Karner C., Poole P. Tiotropium versus long-acting beta-agonists for stable
chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. Vol. 9.
CD009157.
66. van Noord J.A., Aumann J.L., Janssens E. et al. Comparison of tiotropium once daily,
formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD // Eur. Respir. J.
2005. Vol. 26. P. 214-222.
67. Johnson M. Corticosteroids: potential beta2-agonist and anticholinergic interactions in
chronic obstructive pulmonary disease // Proc. Am. Thorac. Soc. 2005. Vol. 2, N 4. P. 320-
325.
68. Fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo"Alonso J.L. et al. Roflumilast in
moderate"to"severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting
bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009.
Vol. 374, N 9691. P. 695-703.
69. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. et al. Canadian Thoracic Society /
Canadian Respiratory Clinical Research Consortium. Tiotropium in combination with
placebo, salmeterol, or fluticasonesalmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary
disease: a randomized trial // Ann. Intern.
Med. 2007. Vol. 146. P. 545-555.
70. Peters S.P. et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled
asthma // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363. P. 1715-1726.
71. Kerstjens H.A., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with
standard combination therapy // N. Engl. J. Med. 2012.
Vol. 367. P. 1198-1207.
72. Wyant G.M., Kao E. Glycopyrrolate methobromide. 1. Effect on salivary secretion //
Can. Anaesth. Soc. J. 1974. Vol. 21. P. 230-241.
73. Kuna P. et al. Efficacy and tolerability of NVA237, a once daily long-acting muscarinic
antagonist, in COPD patients // Eur. Respir. J. 2007. Vol. 30.
https://t.me/medicina_free
164
P. 354s.
74. Singh D. et al. NVA237, a once-daily inhaled antimuscarinic, provides 24-h
bronchodilator efficacy with comparable bronchodilation to albuterol in patients with
moderate-to-severe COPD // Proc. Am. Thorac. Soc. 2006.
Vol. 3. Abstr. A113.
75. Vogelmeier C., Banerji D. NVA237, a long-acting muscarinic antagonist, as an emerging
therapy for chronic obstructive pulmonary disease // Ther. Adv. Respir. Dis. 2011. Vol. 5, N
3. P. 163-173.
76. Wedzicha J.A., Decramer M., Ficker J.H. et al. Analysis of chronic obstructive
pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with
glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, doubleblind, parallel"group study //
Lancet Respir. Med. 2013. Vol. 1, N 3.
P. 199-209.
77. Kerwin E., Hebert J., Gallagher N. et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo
and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study // Eur. Respir. J. 2012. Vol. 40. P.
1106-1114.
78. Chapman K.R., Beeh K.M., Beier J.R. et al. A blinded evaluation of the efficacy and
safety of glycopyrronium, a once-daily long-acting muscarinic antagonist, versus tiotropium,
in patients with COPD: the GLOW5 study // BMC Pulm. Med. 2014. Vol. 14. P. 4.
79. Cazzolla M. et al. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to
biomarkers // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. P. 416-468.
80. Gunawardena K.A. et al. NVA237, a once-daily antimuscarinic, demonstrates sustained
bronchodilation and is well tolerated in patients with reversible obstructive airways disease
// Proc. Am. Thorac. Soc. 2006. Vol. 3. Abstr.
A117.
81. Arievich H., Overend T., Renard D. et al. A novel model-based approach for dose
determination of glycopyrronium bromide in COPD // BMC Pulm. Med. 2012. Vol. 12. P. 74.
82. Gavaldà A., Miralpeix M., Ramos I. et al. Characterization of aclidinium bromide, a novel
inhaled muscarinic antagonist, with long duration of action and a favorable pharmacological
profile // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009. Vol. 331. P. 740-751.
83. Coleman C.I., Limone B., Sobieraj D.M. et al. Dosing frequency and medication
adherence in chronic disease // J. Manag. Care Pharm. 2012. Vol. 18, N 7. P. 527-539.
84. Beier J., Kirsten A.M., Mroz R. et al. Efficacy and safety of Aclidinium bromide
compared with placebo and Tiotropium in patients with moderate - to - severechronic
obstructive pulmonary disease: results from a 6-week randomized controlled phase IIIb
study // COPD. 2013. Vol. 10. P. 511-522.
85. Jones P.W., Singh D., Bateman E.D. et al. Efficacy and safety of treatment with twice
daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study //
Eur. Respir. J. 2012. Vol. 40. P. 830-836.
86. Kerwin E.M., D'Urzo A.D., Gelb A.F. et al. ACCORD I study investigators. Efficacy and
safety of 12-week treatment with twice daily aclidinium bromide in COPD patients
(ACCORD COPD I) // COPD. 2012. Vol. 9. P. 90-101.
87. Kew K.M., Dias S., Cates C.J. Long-acting inhaled therapy (beta-agonists,
anticholinergics and steroids) for COPD: a network meta-analysis // Cochrane Database
Syst. Rev. 2014. Vol. 3. DOI: 10.1002/14651858.CD010844.pub2.
https://t.me/medicina_free
165
Глава 13. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ИНГАЛЯЦИОННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ(В.В.
АРХИПОВ)
Введение
Ингаляционные ГКС - основные средства для поддерживающей терапии БА и должны
назначаться всем больным, у которых симптомы астмы возникают регулярно. Также
ингаляционные ГКС применяют для терапии ХОБЛ, при МВ и для купирования
стенозирующего ларинготрахеита [1]. Препараты этой группы обладают выраженным
противовоспалительным потенциалом [2] и по своей активности существенно
превосходят ГКС для приема внутрь [3]. Например, будесонид в дозе 1 мг по своему
противовоспалительному эффекту у больных астмой эквивалентен 33 мг
преднизолона для приема внутрь [4].
Геномные эффекты глюкокортикоидов
ГКС взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток.
Активированные рецепторы образуют димеры, которые поступают в ядро клетки, где
вместе с коактиваторами связываются с определенными участками ДНК. В
результате контакта ГКС с ГКС-связывающим элементом ДНК происходит изменение
транскрипции примерно 200 генов [5]. В частности, происходит репрессия
(подавление активности) генов, кодирующих цитокины, медиаторы воспаления,
факторов адгезии. В результате синтез молекул, необходимых для поддержания
воспаления в дыхательный путях, уменьшается, кроме того, под воздействием ГКС
активируются некоторые гены, отвечающие за синтез противовоспалительных
факторов.
ГКС в комплексе с коактиваторами увеличивают активность фермента
гистондеацетилазы-2, который отвечает за связь ДНК с белками-гистонами и
блокирует процессы транскрипции. Таким образом
ГКС выступают в качестве антагонистов транскрипционного фактора NF-κB -
универсального фактора транскрипции, контролирующего экспрессию генов
иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла [6].
У больных БА ингаляционные ГКС вызывают апоптоз эозинофилов, подавляют синтез
цитокинов эпителиальными клетками и Т-хелпе-рами, уменьшают проницаемость
эндотелия капилляров. Благодаря этому на фоне терапии ГКС у больных полностью
восстанавливается поврежденная воспалительным процессом структура эпителия
бронхов. Кроме того, ДП становятся менее восприимчивыми к воздействию
аллергенов и триггерных факторов, вызывающих бронхоспазм у больных астмой [7].
У больных ХОБЛ центральную роль в воспалении ДП играют макрофаги и
нейтрофилы. Эти клетки менее восприимчивы к действию ГКС, чем эозинофилы,
поэтому ГКС у больных ХОБЛ менее эффективны, чем у больных БА [8]. Главным
механизмом противовоспалительного действия ингаляционных ГКС у больных ХОБЛ
является их способность снижать число и активность эозинофилов в дыхательных
путях. В пользу этого утверждения свидетельствуют две закономерности,
выявленные в ходе клинических исследований. Во-первых, ГКС эффективно
предотвращают обострения, не связанные с бактериальной инфекцией, но в
значительно меньшей степени влияют на обострения, при которых выявляются
https://t.me/medicina_free
166
признаки респираторной инфекции и назначаются антибиотики [9]. Во-вторых, у
больных с нормальным уровнем эозинофилов в крови ингаляционные ГКС не влияют
на число обострений, но по мере увеличения числа эозинофилов риск обострений
увеличивается [10], и одновременно возрастает профилактическая ценность
ингаляционных ГКС [11, 12] (рис. 13.1).
Ингаляционные ГКС снижают число эозинофилов в дыхательных путях во время
обострений [13], уменьшают количество тучных клеток и CD8
+
(цитотоксические Т-
лимфоциты) [14-16], уменьшают концентрацию IL-8 [17], миелопероксидазы [17] в
мокроте; IL-6 и С-реактив-ного протеина в крови больных ХОБЛ [18].
Однако в то же время эффект ГКС у больных ХОБЛ лимитирован из-за снижения
активности фермента гистондиацетилаза-2 (HDAC2) [19]. Повреждение HDAC2 у
больных ХОБЛ связано с курением и/или окси-дативным стрессом [20] и приводит к
развитию относительной ГКС-ре-зистентности. Если вместе с ГКС больному
назначают β
2
-агонисты,
Рис. 13.1. Влияние вилантерола (ВИЛ) и комбинации вилантерол + флутиказона
фуроат (ФФ/ВИЛ) на среднее число обострений у больных ХОБЛ в зависимости от
исходного числа эозинофилов в крови больных (Pascoe S., Locantore N., Dransfield
M.T. et al., 2011)
это приводит к усилению транслокации активных ГКС-рецепторов в ядро клеток [21].
Принято считать, что увеличение числа активных рецепторов, поступающих в ядро
клеток, может компенсировать уменьшение активности HDAC2 и обеспечить
противовоспалительное действие ГКС у больных ХОБЛ [22, 23]. Однако клинические
последствия относительной ГКС-резистентности у больных ХОБЛ окончательно
неясны. По-видимому, определенная часть больных отвечает на действие ГКС, в то
время как у других пациентов эти препараты неэффективны. Ряд исследований
показал снижение числа нейтрофилов в мокроте и бронхоальвеолярном лаваже
больных ХОБЛ, получавших ингаляционные ГКС [24, 25]. Однако в других
аналогичных исследованиях число нейтрофилов на фоне терапии не изменилось или
даже увеличилось [14, 15].
Таким образом, эффективность ингаляционных ГКС у больных ХОБЛ зависит
главным образом от выраженности эозинофильного воспаления в дыхательных
путях. Однако на данный момент нет относительно простых методов, позволяющих
https://t.me/medicina_free
167
оценить число эозинофилов в бронхах больных. Поэтому в настоящее время на
первый план выдвинулась проблема применения уровня эозинофилов в крови в
качестве предиктора ответа на назначение ГКС.
Эффекты ГКС, опосредованные через регуляцию активности генов, получили
название «геномные эффекты». Проявляются эти эффекты лишь через 16-24 ч после
назначения препарата, то есть когда регуляция активности генов проявляется на
уровне биосинтеза белка [26]. Устойчивый лечебный эффект достигается спустя
месяцы лечения.
Ряд факторов могут уменьшать противовоспалительное действие ГКС, что актуально
примерно для 1/4 больных астмой [27]. Например, у курящих под воздействием
супероксид-аниона (O
2
-
) и оксида азота (NO) происходит блокада фермента
гистондеацетилазы-2, который необходим для подавления активности генов,
отвечающих за развитие воспаления в дыхательных путях.
Провоспалительные цитокины, концентрация которых повышена у больных астмой и
ХОБЛ, способны уменьшать действие ГКС, так как под воздействием этих цитокинов
активируются ферменты, фосфори-лирующие ГКС-рецепторы [6]. Кроме того, под
воздействием IL-β, IL-2, IL-4, IL-13 и ФНОα активируется фактор транскрипции NF-κB,
действие которого противоположно действию ГКС. В табл. 13.1 приводятся основные
причины снижения активности ГКС у больных астмой и ХОБЛ.
Таблица 13.1. Основные причины снижения активности глюкокортикоидов у больных
с заболеваниями дыхательных путей (Barnes P.J., 2013, с дополнениями)
Причины снижения активности
ГКС
Медиаторы
Механизм
Курение
NO, O
2
-
Блокада гистондеацетилазы-2
Инфекция
TLR, LPS
Нарушение транслокации ГКС-рецепторов
Аллергия
IL-2, IL-4, IL-13
Снижение аффинности ГКС-рецепторов
Ожирение
Летин, оксидативный
стресс
Активация транскрипции факторов
воспаления
Недостаточность витамина D
3
IL-10, TGF-β
Снижение IL-10
Снижение активности ГКС частично преодолевается при назначении более высоких
доз этих препаратов. Истинная ГКС-резистент-ность, связанная с мутациями ГКС-
рецепторов, встречается крайне редко.
Соотношение доза-эффект
Ингаляционные ГКС отличаются нелинейным соотношением между дозой и
лечебным действием. При этом 90% эффекта ГКС достигается при назначении этих
препаратов в низких и средних дозах. Например, больные астмой,
получающие будесонид в дозе 400 мкг, имеют примерно 80% преимуществ,
связанных с приемом этого препарата в суточной дозе 1600 мкг [29], а назначение
флутиказона про-пионата в дозе 200-300 мкг обеспечивает 90% максимального
эффекта препарата [30]. Дальнейшее увеличение дозы дает больным лишь
незначительный дополнительный эффект, но при этом существенно увеличивается
риск нежелательных лекарственных реакций (рис. 13.2). Если лечебное действие ГКС
достигает плато при повышении дозы, то риск нежелательных эффектов
увеличивается с повышением дозы практически линейно.
https://t.me/medicina_free
168
Рис. 13.2. Соотношение доза-эффект для ингаляционных глюкокортикоидов (Powell H.,
Gibson P.G., 2003)
На практике это означает, что назначение больным высоких доз ГКС часто не имеет
медицинского обоснования, однако высокие дозы могут ограниченное время
применяться у больных с выраженной брон-хообструкцией, то есть в том случае,
когда высокая доза призвана компенсировать низкий уровень доставки препарата в
ДП.
Все ингаляционные ГКС при терапии астмы оказывают сходное терапевтическое
влияние на процессы воспаления в дыхательных путях. Однако из-за различий в
активности препаратов лечебный эффект достигается при использовании разных доз.
Дозы, при которых лечебное действие двух препаратов одинаково,
называются эквипотентными (табл. 13.2). Используя эквипотентные дозы, можно
безопасно переводить больного с одного препарата на другой.
Таблица 13.2. Эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортикоидов (Derendorf H.,
Nave R., Drollmann A. et al., 2006; British Guideline on the Management of Asthma)
Препарат
Эквивалентная доза, мкг
Беклометазона дипропионат, ДАИ CFC
400
Беклометазона дипропионат, ДАИ (Кленил
♠
)
400
Беклометазона дипропионат, ДАИ HFA
200
Будесонид, ДАИ
400
Будесонид, ДПИ
320
Флутиказона пропионат, ДПИ
200
Флутиказона пропионат, ДАИ
175
Мометазона фуроат, ДПИ
200
Циклесонид, ДАИ
160
Примечания: ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор; ДПИ - дозированный
порошковый ингалятор; CFC - хлорфторуглерод; HFA - гидрофторалкан.
Внегеномные эффекты глюкокортикоидов
Кроме взаимодействия с внутриклеточными ГКС-рецепторами ГКС могут
взаимодействовать с рецепторами и ионными каналами на поверхности клеток [34].
Например, сразу после ингаляции ГКС блокируют EMT-каналы [35]. Эти каналы
служат для транспорта катехоламинов и β-агонистов внутрь клеток, где они
https://t.me/medicina_free
169
разрушаются под воздействием кате-хол-О-метилтрансферазы. Блокируя EMT-
каналы, ГКС повышают концентрацию β-агонистов снаружи клеток, то есть в области
β
2
-адреноре-цепторов, тем самым усиливая их бронхолитическое действие.
Кроме того, ГКС уже через 15 мин после ингаляции снижают объем кровотока в
капиллярах, что приводит к уменьшению отека воспаленных ДП [36].
Эти эффекты ГКС не связаны с влиянием препаратов на активность генов и
называются внегеномными.
У больных, которые получают β
2
-агонисты длительное время и/или в высоких дозах,
чувствительность β
2
-адренорецепторов значительно снижается [37]. Например, прием
короткодействующих β
2
-агонистов в течение недели снижает чувствительность β
2
-
адренорецепторов примерно на 20% [38], а при назначении длительно действующих
β
2
-агони-стов плотность рецепторов за этот же период может сократиться в 2-2,5 раза
[39]. Еще один внегеномный эффект ГКС - способность этих препаратов увеличивать
количество активных β
2
-адренорецепто-ров. Таким образом, ГКС дозозависимо
увеличивают активность β
2
-агонистов, что является одним из важных аргументов для
назначения ГКС и β
2
-агонистов в виде комбинированных препаратов [40].
Внегеномное действие ГКС имеет большое значение для препаратов, которые
применяются в терапии неотложных состояний (лечение обострений астмы и ХОБЛ
ингаляционными ГКС, назначаемыми через небулайзер, терапия стенозирующего
ларинготрахеита у детей). При этом противовоспалительная активность ГКС
(геномные эффекты) не всегда совпадает с выраженностью внегеномного действия.
Например, будесонид примерно в 2 раза уступает флутиказона пропио-нату по своей
противовоспалительной активности, но при этом значительно превосходит этот
препарат по выраженности внегеномных эффектов [41]. Среди ингаляционных ГКС
наиболее выраженным вне-геномным действием отличаются будесонид и мометазон.
Время наступления эффекта
Время наступления эффекта у ингаляционных ГКС обусловлено несколькими
факторами. Во-первых, следует упомянуть степень лиофиль-ности молекулы ГКС
1
:
липофильные препараты способны быстрее проникать сквозь фосфолипидные
мембраны клеток и обладают более высоким сродством к ГКС-рецепторам.
Например, при терапии аллергического ринита эффект мометазона отмечается
спустя 7 ч после назначения, а действие циклесонида и флутиказона пропионата
развивается спустя 12 ч и 1-2 сут соответственно [42-44]. Именно в этом порядке
указанные препараты располагаются по степени своей липофильности. Во-вторых, на
время начала эффекта влияет внегеномная активность ГКС, поэтому будесонид,
обладающий минимальной липофильно-стью по сравнению с другими ГКС, можно
успешно использовать
1
В качестве меры липофильности обычно используют логарифм отношения
растворимости препарата в октаноле и в воде. Чем выше это отношение, тем более
выражены лиофильные свойства молекулы ГКС. Наиболее лиофильными ГКС
являются мометазона фуорат (log P октанол/вода - 5,5) и циклесонид (log P
октанол/вода - 5,5). Для флутиказона пропионата, беклометазона дипро-пионата и
будесонида log P октанол/вода составляет 3,7, 3,5 и 1,6 соответственно.
для неотложной терапии приступов астмы и ложного крупа. Эффект будесонида в
этом случае достигается уже в первые часы после ингаляции [18].
Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов
https://t.me/medicina_free
170
ГКС снижают восприимчивость иммунной системы к инфекции. В частности, под
действием ГКС снижается синтез IL-6 и IL-8 макрофагами и клетками эпителия,
уменьшается число рецепторов с помощью которых клетки иммунной системы
распознают бактерии [45]. По выраженности иммуносупрессивного действия
флутиказона пропионат примерно в 10 раз более активен по сравнению с
будесонидом [27].
Терапевтическое действие ингаляционных
глюкокортикоидов у больных астмой и хронической
обструктивной болезнью легких
Терапевтическое действие ингаляционных ГКС у больных астмой и ХОБЛ
существенно отличается. Для больного БА ингаляционные ГКС - важнейший
компонент поддерживающей терапии, назначение которого снижает риск летального
исхода, уменьшает число обострений и позволяет достигнуть контроля над
симптомами заболевания [46]. У больных астмой ГКС восстанавливают
поврежденную воспалением структуру эпителия и предотвращают прогрессирование
заболевания.
Ингаляционные ГКС - единственные препараты, предотвращающие
ремоделирование мезенхимального матрикса бронхов: гипертрофию гладких мышц,
отложение коллагена в стенке ДП, поэтому раннее назначение ГКС для
поддерживающей терапии больных астмой имеет принципиальное значение [47] и
предотвращает развитие у больных необратимой бронхообструкции.
При ХОБЛ ингаляционные ГКС снижают число обострений, но в целом эффект ГКС у
больных ХОБЛ существенно более скромный по сравнению с эффектом у больных
астмой [8]. В отношении терапевтической ценности ГКС у больных ХОБЛ
высказывалось предположение, что у больных, принимающих ингаляционные ГКС,
может снижаться выраженность системного воспаления. В частности, под
воздействием ингаляционных ГКС в дыхательных путях уменьшается синтез
цитокинов и медиаторов воспаления, таким образом, снижается поступление этих
веществ в системный кровоток (IL-8, C-реактивный протеин, ФНОα) [48, 49]. Между
тем высокие концентрации в крови С-реак-тивного протеина и ФНОα существенно
увеличивают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, например инфаркта
миокарда и инсульта [50]. Отдельные исследования выявили тенденцию к снижению
числа нежелательных событий со стороны сердечно-сосудистой системы [51] и
снижение летальности от сердечно-сосудистых причин [52] у больных, получающих
ингаляционные ГКС. Однако опубликованные в 2017 г. результаты исследования
SUMMIT с участием почти 16,5 тыс. пациентов не выявили у флутиказона фуроата
способности снижать риск нежелательных сердечно-сосудистых событий и
смертность у больных ХОБЛ [53].
Особенности действия ингаляционных ГКС у больных астмой и ХОБЛ представлены в
табл. 13.3.
Таблица 13.3. Особенности действия ингаляционных глюкокортикоидов у больных
астмой и хронической обструктивной болезнью легких
Эффект
Астма
Хроническая обструктивная болезнь легких
Снижение летальности
++
-
Снижение числа обострений
+++
++
Профилактика прогрессирования заболевания
+++
-
Повышение качества жизни
++
-
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана