Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_3123_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
151
Рис. 12.2. Подвиды холинергических рецепторов (Drugs for the Treatment of Respiratory
Diseases, 2003): ACh - ацетилхолин
М
3
-рецепторы расположены непосредственно в эффекторных органах (гладкая
мускулатура бронхов, бронхиальные железы). C активацией этого подвида м-
холинорецепторов связаны увеличение тонуса бронхов и усиление секреции
бронхиальных желез. Кроме того, стимуляция м
3
-рецепторов приводит к активации
протеинкиназы C, которая вызывает фосфорилирование и десенситизацию β
2
-
адренорецепторов и, как следствие, снижение эффективности β
2
-агонистов [21].
Таким образом, м
3
-рецепторы являются функциональными антагонистами β
2
-
адренорецепторов. Тахикардия, которая может сопровождать прием
атропиноподобных препаратов, также связана с блокадой м
3
-холиноре-цепторов
миокарда.
Классическое представление заключается в том, что блокада м
1
- и м
3
-рецепторов
является желательной, так как приводит к уменьшению тонуса ДП, а блокада м
2
-
рецепторов, напротив, нежелательна, так как при этом в несколько раз увеличивает
выделение ацетилхолина в синапсах постганглионарных нервных волокон [22, 25].
Исходя из этого представления, предпринимались безуспешные попытки создания
селективного блокатора м
1
- и м
3
-рецепторов. Однако были созданы препараты, у
которых аффинность по отношению к м
3
-рецепторам значительно превосходит
аффинность к м
2
-рецепторам:
• гликопиррония бромид, который примерно в 2-5 раз более селективен по отношению
к м
3
-рецепторам [26];
• OrM3, аффинность которого по отношению к м
3
-рецепторам в 120 раз выше по
сравнению с аффинностью к м
2
-рецепторам [27].
Все остальные антихолинергики, доступные в настоящее время (ипратропия
бромид, тиотропия бромид, аклидиния бромид) отличаются примерно одинаковой
аффинностью в отношении м
2
- и м
3
-рецепторов (см. табл. 12.1). Однако при этом
относительная селективность к м
3
-ре-цепторам не обеспечивает гликопиррония
бромиду и OrM3 ощутимых клинических приемуществ. Так, OrM3 по своей
бронхолитической активности существенно уступает даже ипратропия бромиду [28], а
селективный гликопиррония бромид и неселективный тиотропия бромид обладают
эквивалентным бронхолитическим действием [29].
Из табл. 12.1 видно, что большинство антихолинергиков также обладает временной
селективностью: период связи этих препаратов с м
3
-рецепторами в несколько раз
более продолжительный по сравнению с м
2
-рецепторами. Однако это обстоятельство
не влияет на эффект анти-холинергиков, более того, препараты этого класса
демонстрируют свой максимальный эффект в первые минуты и часы после приема,
https://t.me/medicina_free
152
то есть именно в то время, когда большинство м
2
-рецепторов заблокированы. Для
объяснения этого обстоятельства можно высказать два предположения.
Во-первых, эффект стимуляции м
2
-рецепторов, как было указано выше,
неоднозначен. М
2
-рецепторы на пресинаптических мембранах парасимпатических
постганглионарных волокон блокируют выделение ацетилхолина (поэтому их блокада
нежелательна), в то время как м
2
-рецеп-торы на поверхности эффекторных клеток
выступают в качестве антагонистов катехоламинов и бронхолитиков, блокируя
образование цАМФ в гладкомышечных клетках. Поэтому применение м
3
-селективных
препаратов приводит к уменьшению продукции ацетилхолина, но одновременно
снижает концентрацию цАМФ в клетках
1
.
Во-вторых, чем короче период связи препарата с м
2
-рецептором (например, для
гликопиррония бромида Т
1/2
связи с м
2
-рецептором составляет всего 22 мин), тем
больше вероятность, что рецептор будет повторно заблокирован очередной
молекулой препарата, циркулирующей в тканях. Таким образом, временная
селективность не может быть реализована в тех случаях, когда период связи с
рецептором относительно невелик.
В целом, как показывают результаты сравнительных клинических исследований,
селективность не оказывает значимого действия на клинический эффект
антихолинергиков.
Ряд патологических процессов может приводить к снижению числа м
2
-рецепторов, как
следствие - к увеличению парасимпатического тонуса [31]. Например, количество м
2
-
рецепторов снижается при вирусных инфекциях и при выраженном иммунном
воспалении (под воздействием основного эозинофильного протеина) [12]. В этих
случаях назначение антихолинергических препаратов может компенсировать
увеличение парасимпатического влияния на мускулатуру ДП.
1
Помимо расслабления мышечных волокон цАМФ отвечает за снижение активности
нейтрофилов и уменьшение продукции ряда цитокинов.
Наконец, м-холинорецепторы имеются у целого ряда клеток иммунной системы
(например, у фибробластов и макрофагов [32]). Влияние антихолинергических
препаратов на эти клетки в настоящее время активно изучается.
Продолжительность действия
Антихолинергики являются гидрофильными соединениями, поэтому они практически
лишены возможности преодолевать клеточные мембраны путем диффузии (как это
делают ГКС и липофильные β
2
-агонисты). За транспорт атропиноподобных
соединений в ткани отвечают транспортеры органических катионов (OCTN1 и
OCTN2), благодаря которым молекулы антихолинергиков очень быстро попадают с
поверхности ДП в ткани [33]. Однако гидрофильные антихолинергики не могут
депонироваться в клетках (как ГКС) или в клеточных мембранах (как β
2
-агонисты
длительного действия). Несвязанная с рецепторами часть препарата либо
гидролизуется, либо оказывается в системном кровотоке. К концу суток после приема
тиотропия бромида в тканях бронхов остается не более 1/4 от первоначальной дозы
[34]. Именно поэтому продолжительность действия антихолинергиков определяется,
главным образом, периодом связи с м
3
-рецептором.
Впрочем, сказанное верно лишь в первом приближении. Рассмотрим несколько
конкретных примеров.
https://t.me/medicina_free
153
Т
1/2
связи с м
3
-рецептором для тиотропия бромида составляет 27 ч, что обеспечивает
клинически значимое бронхолитическое действие на протяжении как минимум 24 ч
[35].
Аналочный период связи с м
3
-рецептором у гликопиррония бромида значительно
меньше и составляет около 6 ч. Однако «освободившиеся» от препарата рецепторы
могут быть повторно заблокированы, если концентрация препарата в окружающей их
среде будет достаточно высока. В связи с этим в высоких дозах гликопиррония
бромид может поддерживать бронхолитический эффект 24 ч. Максимальный
бронхолитический эффект этого препарата на биологических моделях развивается
примерно спустя 1 ч после назначения, но, чтобы поддержать этот эффект на
протяжении 24 ч, потребуется доза в 5 раз выше [34]. Подробнее о режиме
дозирования гликопиррония бромида сказано ниже.
Еще у одного антихолинергического препарата - аклидиния бромида - период связи с
м
3
-рецепторами существенно больше, чем у гликопиррония бромида (см. табл. 12.1),
но при этом для достижения терапевтического эффекта гликопиррония бромид можно
назначать 1 раз в сутки, а аклидиния бромид - только дважды. Дело в том,
что аклидиния бромид очень быстро гидролизуется в плазме [36], в то время
как гликопиррония бромид - более стабильное соединение.
Не исключено, что на продолжительность действия антихолинерги-ков могут
оказывать влияние пока еще неизученные механизмы тканевого депонирования
препаратов. Так, из исследований β-агонистов известно, что период связи
индакатерола с β-рецептором в 4,5 раза меньше, чем аналогичный показатель у
салметерола. Однако при этом салметерол требует назначения дважды в сутки,
а индакатерол, образуя депо в строго определенных участках фосфолипидных
мембран, обеспечивает выраженное бронхолитическое действие при однократном
назначении [37].
Начало эффекта
Среди антихолинергиков выделяют препараты с практически немедленным началом
действия (ипратропия бромид, аклидиния бромид, гликопиррония бромид), в то время
как эффект тиотропия бромида развивается более медленно. Поскольку все
антихолинергические средства, за исключением ипратропия бромида, применяются
для длительной терапии ХОБЛ, при постоянном приеме эти различия исчезают,
благодаря постепенному увеличению исходного (перед очередным приемом) уровня
ОФВ
1
. В сравнительном исследовании тиотропия бромида и гликопиррония бромида
различия в скорости наступления эффекта переставали быть значимыми спустя
неделю постоянного приема [38] (рис. 12.3).
https://t.me/medicina_free
154
Рис. 12.3. Начало бронхолитического действия тиотропия бромида (ТИО) и
гликопиррония бромида (ГЛИК). Пояснения в тексте. # p <0,05 ГЛИК vs ТИО
Высказывались предположения о том, что препараты с быстрым началом действия
будут иметь преимущества у больных ХОБЛ с преобладанием утренних симптомов.
По-видимому, эта тема требует дополнительных клинических исследований.
Фармакокинетика
Как уже говорилось, современные антихолинергические препараты - гидрофильные
соединения. После ингаляции эти препараты в незначительной степени
абсорбируются в системный кровоток из ДП, а фракция препарата, оставшаяся после
ингаляции в полости рта и проглоченная пациентом, практически не всасывается в
ЖКТ. Например, биодоступность тиотропия бромида при приеме внутрь составляет 5-
10%, а общая доля препарата, поступившего в кровь, составляет 19,5% [39].
В результате концентрации антихолинергических препаратов в плазме крайне малы.
Так, пиковая концентрация тиотропия бромида в плазме после ингаляции составляет
всего 6 пг/мл, причем за первый же час эта концентрация уменьшается в 3 раза,
благодаря активному метаболизму в печени [24]. В такой концентрации препарат
способен заблокировать не более 5% холинорецепторов в организме, чем
объясняется его высокая безопасность. При повторных назначениях тиотро-пия
бромид не кумулирует в оргазме.
Аклидиния бромид быстро (Т
1/2
- 2,4 мин) гидролизуется в плазме [36], что позволяет
считать этот препарат наиболее безопасным в плане системных нежелательных
эффектов.
Объем распределения большинства антихолинергических средств невелик [у
тиотропия бромида (Тиотропиум-натив
♠
) 32 л/кг], поэтому они плохо распределяются
в тканях и не проходят через гематоэнцефалический барьер. Препараты этого класса
отличаются по механизму метаболизма и элиминации. Например, тиотропия
бромид (Тиотро-пиум-натив
♠
) подвергается активной экскреции почками в
неизмененном виде, но при этом 25% препарата метаболизируется в печени
системой цитохромов P450 (изоферменты 2D6 и 3A4), а аклидиния бромид быстро
гидролизируется до неактивных дериватов, которые выводятся с мочой и фекалиями
[40, 41].
Нежелательные эффекты
Нежелательные эффекты встречаются примерно у 3% больных, получающих
антихолинергические препараты. Больные могут отмечать сухость и горечь во рту,
боль в горле или в груди, кашель и очень редко - аллергические реакции и
тахикардию (при введении больших доз).
Из числа препаратов этого класса наиболее подробно была изучена безопасность
тиотропия бромида. В частности, анализ 30 международных сравнительных
исследований с участием более 30 тыс. пациентов показал, что тиотропия
бромид хорошо переносится больными и не оказывает нежелательного воздействия
на сердечно-сосудистую систему [42]. Отдельно было показано, что этот препарат не
влияет на уроди-намику у больных с доброкачественной гипертрофией
предстательной железы [43].
Поскольку в отдельных небольших исследованиях у больных, получавших тиотропия
бромид в виде нового жидкостного ингалятора (Ре-спимат), было зарегистрировано
большее
1
по сравнению с контрольной группой число летальных исходов от любых
https://t.me/medicina_free
155
причин [44], безопасность этого препарата в последние годы неоднократно
становилась темой дискуссий. Точку в этом споре поставила публикация результатов
исследования TIOSPIR [45] - самого большого по числу участников (17 135 больных
ХОБЛ) рандомизированного клинического исследования в респираторной медицине.
Это исследование, продолжавшееся 3,5 года, не подтвердило увеличения риска
летальных исходов, связанное с использованием тиотропия бромида через Респимат.
Все современные антихолинергические препараты обладают примерно
сопоставимыми показателями безопасности. Отдельно следует выделить аклидиния
бромид, который благодаря быстрому метаболизму практически мгновенно
разрушается в плазме, из-за чего риск системных нежелательных эффектов крайне
мал даже при назначении высоких доз препарата [85].
Особенности некоторых антихолинергиков
Ипратропия бромид
Ипратропия бромид - синтетический АХП, представляющий собой четвертичную
аммониевую соль атропина. Благодаря аммониевой группе, ипратропия
бромид отличается низкой биодоступностью (6,7% после ингаляции и 2% после
приема внутрь [46]) и не обладает системным действием, присущим атропину. Из
всех нежелательных эффектов атропина у ипратропия бромида сохранился только
один: сухость во рту после ингаляции [47].
1
Важно отметить, что различия не были статистически значимыми, а сами
исследования не ставили изучение безопасности тиотропия бромида своей основной
целью и не были способны дать заключение о безопасности тиотро-пия бромида в
силу недостаточности статистической мощности.
C другой стороны, ипратропия бромид, как и атропин, примерно одинаково
взаимодействует с м
2
- и м
3
-подвидами холинорецепторов и практически не
отличается от атропина по продолжительности действия. Значимое
бронхолитическое действие ипратропия бромида, которое принято определять как
повышение величины ОФВ
1
>15% по сравнению с исходным значением, наблюдается
уже в первые 15 мин после ингаляции, но достигает максимума лишь спустя 1-2 ч
после ингаляции [48]. Кроме того, у больных БА ипратропия бромид заметно уступает
β
2
-агонистам по выраженности бронхолитического действия в первые 3 ч после
ингаляции [49].
Именно поэтому для купирования приступов БА ипратропия бромид обычно
назначается в комбинации с короткодействующими β
2
-агонистми
(фенотерол
1
, сальбутамол). При этом комбинация двух брон-холитиков начинает
действовать быстро и обеспечивает более высокий уровень бронходилатации, чем
каждый из препаратов по отдельности [50, 51]. Назначение ипратропия бромида для
терапии обострений астмы позволяет существенно снизить риск госпитализаций [52],
а при назначении препарата в комбинации с β
2
-агонистами необходимость
госпитализации пациентов снижается в 2 раза. Важно отметить, что при тяжелых
обострениях астмы ипратропий более эффективен, чем при легких [52-54]. В ночные
часы влияние ипратропия бромида на показатели спирометрии у больных астмой
значительно выше, чем днем, что связано с более высокой активностью
парасимпатической нервной системы в ночные часы [55].
У больных ХОБЛ комбинация двух бронхолитиков также более эффективна, чем
назначение этих средств по отдельности [56], но при этом заболевании ипратропия
бромид может назначаться и в виде монотерапии. Важно отметить, что у больных
ХОБЛ эффект АХП при регулярном применении остается постоянным, в то время как
https://t.me/medicina_free
156
действие β
2
-агонистов уменьшается с течением времени из-за снижения
чувствительности β
2
-адренорецепторов [57].
Ипратропия бромид проявил себя в качестве надежного бронходи-лататора для
купирования симптомов ХОБЛ, но в качестве средства для регулярного приема
уступает тиотропия бромиду по таким важным параметрам, как снижение риска
обострений и госпитализаций у больных ХОБЛ, а также оказывает меньшее влияние
на качество жизни больных по сравнению с тиотропия бромидом [58].
1
В нашей стране комбинация ипратропия бромида и фенотерола доступна под
названием Беродуал
♠
(дозированный аэрозоль и раствор для ингаляций через
небулайзер).
Препарат доступен в виде ДАИ и раствора для небулайзера.
Тиотропия бромид
Тиотропия бромид принято рассматривать в качестве «золотого стандарта»
современной терапии ХОБЛ. Тиотропия бромид оказывает существенное и быстрое
воздействие на самочувствие больных ХОБЛ, увеличивает их функциональные
возможности, но одновременно влияет на более отдаленные показатели, снижая
число обострений и риск летального исхода. Так, у больных с исходно низким риском
обострений (в среднем одно обострение в год) тиотропия бромид снижает среднее
число обострений на 20-24% [59, 60], а у больных с частыми обострениями (2
обострения в год) - на 35-55% [61, 62]. Уменьшение числа обострений
сопровождается снижением риска связанных с ХОБЛ госпитализаций на 38-44% [59,
60].
Тиотропия бромид - единственный бронхолитик, у которого было доказано
положительное воздействие на летальность больных ХОБЛ: сокращение числа
летальных исходов от любых причин на 12-16% [14, 63].
У больных ХОБЛ тиотропия бромид может назначаться в виде монотерапии. Было
показано, что назначение тиотропия бромида позволяет существенно (на 27%)
снизить риск тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с терапией салметеролом (β
2
-
агонист длительного действия) [64]. В целом результаты метаанализа исследований,
в которых результаты применения тиотропия бромида сравнивались с терапией β
2
-
агонистами длительного действия, показали, что тиотропия бромид и β
2
-агонисты
обеспечивают примерно одинаковый прирост величины ОФВ
1
, но при этом у больных,
получавших тиотропия бромид, риск обострений оказался на 14% ниже, а частота
нежелательных явлений на 12% меньше, чем при назначении β
2
-агонистов (в анализ
были включены сравнительные исследования тиотропия бромида с салметеролом,
формотеролом и индакатеролом) [65].
При тяжелом течении ХОБЛ, когда требуется комбинация нескольких
препаратов, тиотропия бромид можно эффективно сочетать с препаратами других
фармацевтических групп. В частности, тиотропия бромид выступает как синергист β
2
-
агонистов длительного действия [66]. Есть основания полагать, что тиотропия
бромид увеличивает чувствительность β
2
-адренорецепторов [67]. В ходе клинических
исследований также была доказана эффективность комбинации тиотропия бромида с
рофлумиластом [68] и комбинированными препаратами, в состав которых входят β
2
-
агонисты и ингаляционные ГКС [69].
Эффективность тиотропия бромида у больных ХОБЛ сохраняется длительное время,
что было подтверждено в исследованиях продолжительностью 3,5 [46] и 4 года [64].
В настоящее время имеется несколько крупных рандомизированных исследований, в
которых изучалось действие тиотропия бромида у взрослых и детей (с 5 лет),
страдающих БА. В большинстве исследований тиотропия бромид назначался в тех
https://t.me/medicina_free
157
случаях, когда возможности обычной терапии астмы были практически исчерпаны,
например если контроль над БА не был достигнут на фоне назначения максимальных
доз ингаляционных ГКС, в том числе в комбинации с β
2
-агонистами длительного
действия.
В независимом исследовании TALC [70] у больных, которые не достигли контроля над
астмой на фоне терапии ингаляционными ГКС, назначение тиотропия бромида
позволяло увеличить уровень контроля над заболеванием. По числу дней с хорошим
контролем над астмой больные, которым был назначен тиотропия бромид, не
отличались от больных, получивших салметерол, но при этом больные в группе тио-
тропия бромида отличались достоверно более высокими показателями ОФВ
1
.
Наконец, в ходе двух параллельных исследований, результаты которых были
опубликованы в 2012 г. [71], у 912 больных с неконтролируемым на фоне
комбинированной терапии течением астмы, присоединение к исходной терапии
тиотропия бромида позволило существенно увеличить среднюю величину ОФВ
1
и на
21% (p <0,03) сократить общее число обострений астмы.
Результаты этих исследований позволили получить одобрение для использования
тиотропия бромида у больных БА в тех случаях, когда симптомы заболевания
сохраняются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (в том числе в
комбинации с β
2
-агонистами длительного действия).
По своей структуре тиотропия бромид - четвертичное аммониевое соединение,
благодаря этому препарат мало абсорбируется в системный кровоток и не вызывает
серьезных системных эффектов (см. раздел «Нежелательные эффекты»).
Препарат доступен в виде ДПИ (Хандихалер) и жидкостного ингалятора (Респимат).
Имеется комбинированный препарат, содержащий
два бронхолитика сверхдлительного действия: тиотропия
бромид и олодатерол (Респимат).
Гликопиррония бромид
Гликопиррония бромид (в американской фармакопее - гликопир-ролат, по названию
активного катиона) - блокатор м-холинергических рецепторов, который в течение
многих лет применяется как средство для премедикации (блокирует секрецию
слюнных и бронхиальных желез), а также для терапии гипергидроза. Первые
исследования глико-пиррония бромида в анестезиологии относятся к началу 70-х
годов XX в. [72], но в качестве бронхолитика этот препарат был одобрен лишь в конце
2012 г.
В отличие от ипратропия бромида и тиотропия бромида, бронхоли-тический эффект
гликопиррония бромида развивается существенно быстрее и проявляется в первые 5
мин после ингаляции [73]. Было показано, что в первые 40 мин после применения
препарат демонстрирует сопоставимый с сальбутамолом уровень бронходилатации
[74].
Гликопиррония бромид примерно в 3-5 раз более селективен по отношению к м
3
-
рецепторам по сравнению с м
2
-рецепторами [75], однако в целом ряде прямых
сравнительных исследований не удалось выявить преимуществ гликопиррония
бромида по сравнению с неселективным тиотропия бромидом. Так, эффективность
гликопиррония бромида в суточной дозе 50 мкг в исследованиях GLOW-2 и GLOW-5
не отличалась от эффективности тиотропия бромида в дозе 18 мкм по целому ряду
показателей эффективности (спирометрия, выраженность одышки, число обострений,
использование бронхолитиков короткого действия) [77, 78]. В исследовании SHINE
[29] и SPARK [76] тиотропия бромид и глико-пиррония бромид не отличались по
степени прироста показателей спирометрии и по выраженности влияния на одышку и
https://t.me/medicina_free
158
качество жизни больных ХОБЛ. Однако при этом в группе тиотропия бромида число
обострений ХОБЛ и госпитализаций оказалось ниже, чем в группе гли-копиррония
бромида.
Частота нежелательных эффектов при назначении гликопиррония бромида и
тиотропия бромида в целом не различается [38], более того, по уровню безопасности
оба препарата можно сравнивать с плацебо [77, 78].
Как было сказано выше, продолжительность действия гликопирро-ния бромида имеет
дозозависимый характер. Так, при назначении гли-копиррония бромида 1 раз в сутки
в дозе 25 мкг препарат обеспечивает прирост величины ОФВ
1
более 100 мл по
сравнению с плацебо менее чем за 12 ч (прирост ОФВ
1
>100 мл принято считать
клинически значимым для больных ХОБЛ [79]). Назначив гликопиррония бромид в
суточной дозе 50 мкг, можно обеспечивать клинически значимый прирост
ОФВ
1
большую часть суток [77], а при назначении гликопиррония бромида в дозе 480
мкг бронхолитическое действие препарата продолжается до 32 ч [80].
Пропорционально дозе также увеличивается брон-холитическое действие
гликопиррония бромида (рис. 12.4).
Рис. 12.4. Дозозависимый эффект гликопиррония бромида (Arievich H. et al., 2012):
КЗУ* - клинически значимый уровень увеличения объема форсированного выдоха за
одну секунду; ОФВ
1
- объем форсированного выдоха за одну секунду
В Европе и России гликопиррония бромид зарегистрирован в дозировке для приема 1
раз в сутки (50 мкг). При регистрации в США была выбрана меньшая доза (12,5 мкг)
для приема дважды в сутки. Причем при назначении 2 раза в сутки препарат
обеспечивает несколько лучший суточный профиль бронходилатации [79].
За исключением быстрого начала действия гликопиррония бромид не имеет других
преимуществ по сравнению с тиотропия бромидом.
Гликопиррония бромид - четвертичное аммониевое соединение, отличающееся
низкой системной биодоступностью и, как следствие, практически полным
отсутствием системных нежелательных эффектов. Сухость во рту при назначении
гликопиррония бромида возникает у 3% больных (в группах тиотропия бромида и
плацебо - 1,5 и 1,9% соответственно) [77].
Препарат доступен в виде ДПИ (Бризхалер).
Аклидиниума бромид
Аклидиниума бромид был одобрен FDA в 2012 г. У больных ХОБЛ аклидиниума
бромид назначается дважды в сутки в дозе 400 мкг. Препарат
отличается быстрым развитием бронхолитического действия [82] (в этом плане
сопоставим с гликопиррония бромидом). С одной стороны, назначение дважды в
https://t.me/medicina_free
159
сутки представляет определенные неудобства для больных, в частности комплаенс
при назначении бронхолитиков дважды в сутки на 6,7% ниже по сравнению с
однократным приемом [83]. Однако, с другой стороны, в сравнительном исследовании
с тиотропия бромидом было показано, что прием аклидиниума бромида в вечерние
часы способен обеспечить больным ХОБЛ более высокие показатели спирометрии на
протяжении ночных часов [84].
Отличительная черта аклидиниума бромида - крайне интенсивный гидролиз до
неактивных дериватов, благодаря которому период полужизни препарата в плазме
составляет от 2 до 5 мин [85].
В исследованиях ATTAIN и ACCORD I [85, 86] аклидиниума бромид доказал
способность значимо увеличивать уровень ОФВ
1
по сравнению с плацебо у больных с
умеренным и тяжелым течением ХОБЛ. При этом число обострений, требующих
медицинской помощи, удалось достоверно снизить на 33% по сравнению с плацебо.
Аклидиниума бромид отличается высокой эффективностью в отношении симптомов
ХОБЛ: число и выраженность симптомов у больных, получавших акли-диниума
бромид, оказалось достоверно ниже по сравнению с показателями больных,
принимающих тиотропия бромид [84]. Кроме того, по данным метаанализа,
аклидиниума бромид превосходит все остальные антихолинергики по влиянию на
качество жизни пациентов ХОБЛ [87].
Препарат доступен в виде ДПИ (Дженуэйр).
Список литературы
1. Gandevia B. Historical review of the use of parasympatholytic agents in the treatment of
respiratory disorders // Postgrad. Med. J. 1975. Vol. 51, suppl. 7. P. 13-20.
2. Baigelman W., Chodosh S. Bronchodilator action of the anticholinergic drug, ipratropium
bromide (Sch 1000), as an aerosol in chronic bronchitis and asthma // Chest. 1977. Vol. 71,
N 3. P. 324-328.
3. Yohannes A.M., Connolly M.J., Hanania N.A .Ten years of tiotropium: clinical impact and
patient perspectives // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013. Vol. 8. P. 117-125.
4. Cazzola M., Matera M.G. Novel long-acting bronchodilators for COPD and
asthma // Br. J. Pharmacol. 2008. Vol. 155. P. 291-299.
5. Tashkin D.P. Celli B.R., Decramer M. et al. Efficacy of tiotropium in COPD patients with
FEV1 ≥ 60% participating in the UPLIFT
®
trial // COPD. 2012. Vol. 9, N 3. P. 289-296.
6. Kolahian S., Gosens R. Cholinergic regulation of airway inflammation and remodelling //
J. Allergy (Cairo). 2012. Vol. 2012. doi: 10.1155/2012/681258.
7. Richardson J.B. The innervation of the lung // Eur. J. Respir. Dis. 1982.
Vol. 117, suppl. P. 13-31.
8. Barnes P.J. Murray and Nadel's Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed.
Philadelphia : Elsevier, 2010. P. 615-626.
9. Mak J.C.W., Barnes P.J. Autoradiographic visualization of muscarinic receptor subtypes
in human and guinea pig lung // Am. Rev. Respir. Dis. 1990.
Vol. 141 (6). P. 1559-1568.
10. Weibel E.R. The Lung: Scientific Foundations / Eds-in-Chief R.G. Crystal, J.B. West.
New York : Raven Press, 1991. Vol. 1. P. 711-720.
https://t.me/medicina_free
160
11. Fryer A.D., Jacoby D.B. Muscarinic receptors and control of airway smooth muscle //
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158, N 5. Pt 3. P. S154-S160.
12. Coulson F.R., Fryer A.D. Muscarinic acetylcholine receptors and airway diseases //
Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 98, N 1. P. 59-69.
13. Gross N.J., Beck D., Portoukalian J. et al. Monoclonal antibodies to gamma-interferon
treated LAN-1 cells detect modulation of ganglioside GD2 exposure on human
neuroblastoma cells // Chest. 1989. Vol. 96, N 5. P. 984-987.
14. Tashkin D.P., Celli B., Senn S. et al. UPLIFT Study Investigators // N. Engl. J. Med.
2008. Vol. 359. P. 1543-1554.
15. Chen A.M., Bollmeier S.G., Finnegan P.M. Long-acting bronchodilator therapy for the
treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Pharmacother. 2008. Vol. 42, N
12. P. 1832-1842.
16. Celli B., Wallack R.Z., Wang S. et al. Improvement in resting inspiratory capacity and
hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes // Chest.
2003. Vol. 124, N 5. P. 1743-1748.
17. Celli B., ZuWallack R., Wang S., Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity
and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes //
Chest. 2003. Vol. 124, N 5. P. 1743-1748.
18. O'Donnell D.E., Fluge T., Gerken F. et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation,
dyspnoea and exercise tolerance in COPD // Eur. Respir J.
2004. Vol. 23, N 6. P. 832-840.
19. Yoshimura K., Maekura R., Hiraga T. et al. Effects of tiotropium on sympathetic
activation during exercise in stable chronic obstructive pulmonary disease patients // Int. J.
Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol. 7. P. 109-117.
20. Miota J. et al. Tiotropium improves FEV1 in patients with COPD irrespective of smoking
status // Pulm. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 21, N 1. P. 146-151.
21. Lipworth B.J. Emerging role of long acting muscarinic antagonists for asthma // Br. J.
Clin. Pharmacol. 2013. Vol. 77, N 1. P. 55-62.
22. Disse B., Reichl R., Seck G. et al. Ba 679 BR, a novel longacting anticholinergic
bronchodilator // Life Sci. 1993. Vol. 52. P. 537-544.
23. Eglen R.M., Reddy H., Watson N., Challiss R.A. Muscarinic acetylcholine receptor
subtypes in smooth muscle // Trends Pharmacol. Sci. 1994. Vol. 15. P. 114-119.
24. Drugs for the Treatment of Respiratory Diseases / ed. D. Spina. Cambridge, UK :
Cambridge University Press, 2003. P. 107.
25. Patel H.J., Barnes P.J., Takahashi T. et al. Evidence for prejunctional muscarinic
autoreceptors in human and guinea pig trachea // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. Vol.
152. P. 872-878.
26. Haddad E.B., Patel H., Keeling J.E. et al. Pharmacological characterization of the
muscarinic recetor anagonists, glycopyrrolate, in human and guinea-pig airways // Br. J.
Pharmacol. 1999. Vol. 127. P. 413-420.
27. Mitsuya M., Mase T., Tsuchiya Y. et al. J-104129, a novel muscarinic M3 receptor
antagonist with high selectivity for M3 over M2 receptors // Bioorg. Med. Chem. 1999. Vol.
7. P. 2555-2567.
28. Lu S., Parekh D.D., Kuznetsova O. et al. An oral selective M3 cholinergic receptor
antagonist in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. P. 772-780.
https://t.me/medicina_free
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана