3. Фармакологические эффекты

Антагонисты кальция оказывают следующие эффекты: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижают давление в легочной артерии и вызывают дилатацию бронхов - характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижают агрегацию тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижаются АД и периферическое сопротивление, повышается приток крови к жизненно важным органам - сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС) и ОЦК.

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит к снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

К БКК, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.) антиаритмической активностью не обладают. Антагонисты кальция угнетают фазу спонтанной диастолической деполяризации и, тем самым, подавляют автоматизм, прежде всего синоатриального узла (уменьшается ЧСС). Кроме того, БКК угнетают деполяризацию и замедляют проведение импульса в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза в этих клетках проагрегантных простагландинов.

Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например, при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98 %). Tmax составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12 ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекарственной формы. При сублингвальном приеме Cmax достигается в течение 5–10 мин. В среднем T_1/2 из крови для БКК I поколения 3–7 ч, для БКК II поколения 5–11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные норверапамил (T_1/2 около 10 ч, обладает примерно 20 % гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50 % коронарорасширяющей активности исходного соединения дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90 %), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения 4–6 ч, II поколения в среднем 12 ч.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный кровоток. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе: в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических явлений.

Показания: артериальная гипертензия, стенокардия, нарушения ритма, гипертрофическая кардиомиопатия, заболевания ЦНС.

Противопоказания: артериальная гипотензия, синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; для группы верапамила и дилтиазема - AV блокада различной степени, выраженная брадикардия; для группы нифедипина - выраженная тахикардия, аортальный и субаортальный стеноз.

Побочные эффекты: головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, отеки, покраснение кожи лица, ощущение жара, рефлекторная тахикардия, угнетение функции синусного узла, AV проводимости. Возможны диспептические явления, запор. Редко возникают сыпь, сонливость, кашель, одышка, нарушение функции печени и почек.

Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны - для них характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в т.ч. на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ).