Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хиральные лиганды в асимметрическом катализе. Монография
.pdf
HO
A
I
B
I
OH
микробиологическое
разделение рацемата
Cl
HO
OH
Cl
HO
HO
Br
OH
OH
OH
Cl
CO2Et
CO2Et
1. NaCN
2. NaOH
3. EtOH/H
30% HBr
NaCN или KCN
+
HO
Br
NC
OH
CO2Et
OH
CO2Et
OH
CO2Et
Схема 125. Микробиологическое производство
этил-(R) – 4 - циано-3-гидроксибутирата (I)
Другой способ (В) связан с асимметрическим синтезом.
O
Cl
CO2Et
Ru(ArH)(C3 - TunePHOS) Cl
H2, 100 0C
2
Cl
OH
CO2Et
ton = 45 000,
ee > 98%
Cl
Исходным соединением в реакции асимметрического гидрирования является этил-4-хлорацетоацетат, а в качестве катали-
OH
CO2Et
NaCN или KCN
NC
OH
Схема 126. Асимметрическое гидрирование
этил-4-хлорацетоацетата
201
CO2Et
тического комплекса используется рутений с хиральным лиган-
O
H
I
I
дом, TunePHOS [379-381] .
Из этого хирального соединения путем следующих трансформаций получают ту часть препарата липитора, которая определяет хиральность всего соединения. На этом этапе ключевым
шагом является стереоселективное восстановление β−кетоэфира
с NaBH4 в присутствии Et2BOMe при низкой температуре (-90
0
C) в syn-диоле. Затем вводится защитная группа и после гидрирования нитрильной группы получается промежуточный амин
II.
NC
NC
H2N
CO2Et
t-Bu-Ac
LDA, THF
OH
NC
O
CO2t-Bu
I
OH
O
NaBH4, MeOBEt
OH
CO2t-Bu
ацетон
O
OMeMeO
CO2t-Bu
2
THF/MeOH
- 90 0C
NC
H2, Ni - Ренея
MeOH, NH
O
O
CO2t-Bu
3
Схема 127. Синтез липитора. Первый этап
202
На следующем этапе тетразамещенный дикетон конденсиру-
F
ется в пивалиновой кислотe с амином II с образованием пиррола. Затем снимается защитная группа и переводится в кальциевую соль, при этом получаяется конечный продукт – аторвастатин кальция (липитор) (291).
OO
O
HN
O
HN
N
O
O
II
гептан, толуол
ТГФ, пивалиновая к-та
O
HN
N
F
1.HCl, reflux
2. NaOH
3. Ca(OAc)
O
O
CO2Ca
0.5
2
(291)
CO2t-Bu
Схема 128. Синтез липитора. Второй этап
4.1.4. Производство Nexium (эзомепразол)
Нексиум, или S-изомер омепразола (эзомепразол) (292), относится к классу ингибиторов протонных насосов, лекарственных
препаратов, предназначенных для лечения желудочнокишечного тракта за счет снижения секреции соляной кислоты.
Был впервые получен исследовательской группой фармацевтической компании «Астра Зенека» (Astra Zeneka) в начале 2000
203
года и по продаже на мировом рынке занимает второе место с
O
N
O
O
O
OMe
объемом продаж в 2007 году более 5 млрд. долл. Время действия патентной защиты заканчивается в 2014 году, а это вызывает
повышенный интерес к способам его производства.
Первоначально британо-шведская компания «Астра АБ» (в
настоящее время «Астра Зенека») выпустила в обращение в
1989 году омепразол под торговой маркой Prilosec. Омепразол
является рацематом двух энантиомеров в равных количествах,
но только S-изомер (эзомепразол) проявляет большую эффективность как лекарственный препарат. И начиная с 2001 года
компания «Астра Зенека» выпускает эзомепразол под торговой
маркой Nexium.
Синтез I этапа первоначального препарата омепразола представлен на схеме 128 [382].
2
Me
+
N
Me
_
Me
Me
N
Me
+
N
O
Me
HNO
CH2Cl
Me
_
Me
3
2
Me
NO
+
N
2
Me
Na/MeOH
Me
_
Me
+
N
Me
Me
_
Ac2O
100 0C
Me
OMe
N
Me
OH
204
Me
OMe
OMe
M
e
H
M
e
Me
SOCl
2
Me
Me
MeO
N
OH
NH
NH
2
2
S
EtO SK
MeO
MeO
N
Cl
H
N
SH
N
NaOH, EtOH, H2O
2 час, 70%
H
N
S
N
N
I
Me
OMe
Схема 129. Синтез омепразола. Этап I
На последнем этапе (II этап) сульфид в промежуточном соединении I окисляется мета-хлорпероксибензойной кислотой
(mCPBA) с образованием рацемической смеси сульфоксида
(омепразола).
mCPBA
N
I
CHCl
3
MeO
N
O
S
N
Me
OMe
Схема 130. Синтез омепразола. Этап II
В дальнейшем вместо рацемической смеси потребовалось выделить один из энантиомеров. Для этого был использован метод
205
разделения диастереомеров с помощью высокоэффективной
O
H
жидкостной хроматографии HPLC) (схема 131) [383-387]. Сначала рацемическую смесь переводят в смесь диастереомеров,
используя один из изомеров миндальной кислоты, а затем, разделив на хроматографических колонках, переводят выделенный
продукт уже в нужный энантиомер. Из-за низкого выхода продуктов на двух этапах (4,5%) для выделения 900 г эзомепразола
потребовалось потратить около 40 кг омепразола и 6 000 л
элюента. В качестве элюента использовали смесь
CH3CN/ацетата аммония в соотношении 60:40.
O
O
N
N
O
S
Me
Ph
N
OMe
омепразол
3. (R)-миндальная кислота
NaOH, Bu4NHSO
CHCl3, H2O
1. HCHO
2. SOCl
эзомепразол
2
MeO
4
1. разделение
диастереомеров - HPLC
2. NaOH, MeOH, H2O
3. MgCl2, H2O
Me
Схема 131. Выделение эзомепразола из рацемической смеси
(омепразол) (292)
Более эффективным способом производства эзомепразола является реакция асимметрического сульфоксидирования, модифицированная Каганом и Моденой [388-392], которая была
применена компанией «Астра Зенека» в производстве эзомепразола [393-399]. Таким способом ежегодно производится более
100 т лекарственного препарата.
206
H
:
Ph
I
1. Ti (O-i-Pr)4, (S,S) - DET
H2O, толуол, 50 0C
2. (i-Pr)2NEt, 25-30 0C
OOH
MeO
N
S
N
Me
99,9% ee
выход - 74%
O
N
Me
OMe
Схема 132. Асимметрическое сульфоксидирование в производ-
стве эзомепразола (292)
4.1.5. Производство биотина (витамин Н)
Биотин, известный также как витамин Н, витамин В8 и кофермент R, входит в группу витаминов В. Основная биологическая функция биотина связана с тем, что он входит в состав
ферментов, участвующих в метаболизме глюкозы, способствует
образованию жирных кислот, поддерживает метаболизм аминокислот и углеводов, нормальное функционирование потовых
желез, нервной ткани, костного мозга, мужских семенных желез,
клеток кожи и волос, минимизирует симптомы дефицита цинка.
Молекула биотина содержит три асимметрических атома углерода, которые могут образовать четыре диастереомерные пары. Однако только две пары диастереомеров могут быть устойчивыми в силу возникающих напряжений в молекуле. Но только
один из диастереомеров, а именно правовращающий изомер,
проявляет биологическую активность.
Хотя недостаток биотина встречается редко и почти полностью восполняется пищей, однако есть ряд заболеваний, которые связаны с дефицитом биотина в организме. Существуют
также некоторые методы лечения, которые также уменьшают
уровень циркуляции биотина в организме. В этих случаях для
пациентов с биотиновой недостаточностью назначают терапевтические дозы биотина.
207
Более 35 тонн биотина ежегодно производят синтетическим
2
O
5
путем [400]. Эффективный способ промышленного производства разработан швейцарской компанией Lonza Group AG [401403]. Синтез биотина показан на схеме 131 [404-408].
Электрофильное аминирование тетроновой кислоты 1 хлоридом фенилдиазония приводит к азосоединению 2, а последующая конденсация с (R)-альфа-метилбензиламином - к енамину 3.
Последующее гидрирование 3 в присутствии Pt/C и взаимодействие 4 с фенилхлорформиатом приводит к получению первого
важного промежуточного соединения 5.
Далее после ряда попыток провести асимметрическое гидрирование с использованием различных металлов (Rh, Ir и т.д.) и
лигандов (diop, bppf и т.д.) остановились на JOSIPHOS из семейства ферроценовых дифосфиновых лигандов с выходом 95% и
диастереомерным соотношением 99:1. Полученный энантиомер
6 послужит основой для последующих трансформацией при получении биотина 7.
HO
NH
Ph
NH
2
N N
O
3
HO
+
PhN
O
O
1
-
Cl
2
O
Ph
N N
Ph
O
Ph
O
Ph
NH
Ph
N N
O
3
Pt/C, H
O
Ph
NH
2
NH
2
ClCO2Ph
O
O
4
Ph
NH
N
O
O
208
Ph
O
6
O
N
NH
Rh/JOSIPHOS
H
2
Ph
N
O
NH
HH
Ph
O
O
O
5
O
NH
N
HH
O
O
6
HN
NH
HH
S
(293)
O
COOH
Схема 133. Синтез биотина (293)
4.2. Производство средств агрохимии
4.2.1. Производство гербицида Dual Magnum® (метолахлор)
Хорошо известным примером использования асимметрического синтеза в крупномасштабном производстве является производство гербицида метолахлора (293) под торговой маркой
Dual Magnum®. В 1970 году была открыта биологическая активность вещества под названием «метолахлор», который и
явился активным ингредиентом этого гербицида. Уже в 1978
году химическая промышленность выпускала более 10 000 тонн
этого вещества в год, используя следующую схему синтеза:
209
NH
C
H3O
C
H3O
C
H3O
2
O
+
Pt/C, H2SO
OMe
50 0C, 0,5 МПа
4
O
N
CH3O
O
N
ClCOCH2Cl
CH3O
O
N
CH2Cl
(293)
Схема 134. Схема синтеза рацемической смеси метолахлора
(293)
Однако в 1982 году выяснилось, что из четырех стереоизомеров только два (1S)-стереоизомера биологически активны (А,
Б), а два других – неактивны.
CH3O
O
N CH2Cl
A -
αααα
R, 1S
O
CH3O
N CH2Cl
Б -
αααα
S, 1S
O
O
N CH2Cl
В -
αααα
R, 1R
N CH2Cl
Г -
αααα
S, 1R
Схема 135. Стереоизомеры метолахлора (293)
210
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]