Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Хиральные лиганды в асимметрическом катализе. Монография
.pdf
Офлоксацин (Ofloxacin) - антибактериальный препарат, кото-
H
O
рый используется в виде рацемической смеси. Но активность
проявляет только L-энантиомер (Levofloxacin) (296). И в этом
случае левоофлоксацин проявляет вдвое большую антибактериальную активность, чем офлоксацин [357].
CH
CH
3
O
N
3
N
HO
O
N
F
Levofloxacin (296)
Пропранолол (Propranolol) (297) – эффективный бетаадреноблокатор, но только (S)-пропранолол является активным
бета-адреноблокатором, в то время как D-энантиомер не проявляет такой активности, хотя оба могут вызывать локальную анестезию.
Поскольку каждый из энантиомеров обладает различной физиологической активностью, современная тенденция медицинской химии проявляется в использовании отдельных энантиомеров, а не рацемической смеси [358]. Так, если (S)-пропранолол
является эффективным лекарственным препаратом для сердечно-сосудистой системы, то (R)-пропранолол - это стереоизомер,
проявляющий антибактериальную активность, которую можно
использовать, например, против бактерий, передающихся половым путем [359].
191
C
H
3
O
H
OH
N
H
CH
3
(S)-Propranolol (297)
Рассмотрим другой случай, когда один из энантиомеров является лекарственным препаратом, а другой может оказать вредное воздействие на организм. Так, этамбутол (Ethambutol) (298) -
лекарственный препарат, который используют для лечения туберкулеза. Но один из его энантиомеров вызывает слепоту. Или
напроксен (Naproxen) (299). Один из энантиомеров является
противовоспалительным и жаропонижающим средством, его
используют для обезболивания при артрите, а другой энантиомер вызывает отравление печени. Это тот случай, когда необходимо выделить только один энантиомер из рацемата или синтезировать с высоким выходом только нужный стереоизомер.
Данный пример относится к теме производства хиральных лекарственных препаратов и очень часто с использованием хиральных лигандов в асимметрическом катализе.
Возможен и третий случай, когда выделенный или синтезированный чистый энантиомер со временем подвергается рацемизации. Как потом выяснилось, тот же препарат талидомид,
даже полученный в виде одного энантиомера, постепенно подвергался рацемизации. В этом случае уже невозможно использовать такой препарат, если один из стереоизомеров проявляет
вредное воздействие на организм.
192
H
O
H
O
O
N
H
N
OH
O
Ethambutol (298) Naproxen (299)
В первых двух случаях для выделения энантиомеров из готовой рацемической смеси в основном применяют биокатализ или
высокоэффективную жидкостную хроматографию. Однако не
менее важным направлением в производстве лекарственных
препаратов является и асимметрический синтез. Например,
асимметрическое гидрирование стало очень важным процессом
при производстве многих лекарственных препаратов, таких как
леводопа (L-DOPA) (300) при лечении болезни Паркинсона; рамелтеон (ramelteon) (301) – снотворное средство, действие которого не сопряжено с зависимостью; ситаглиптин (sitagliptin)
(302) – сахароснижающее лекарственное средство для лечения
диабета 2 рода; типранавир (tipranavir) (303)– непептидный ингибитор протеазы ВИЧ, активен против штаммов ВИЧ; алискирен (aliskiren) (304)– антигипертензивный препарат.
HO
HO
NH
COOH
2
N
O
H
L-DOPA (300) Рамелтеон (ramelteon) (301)
193
F
F
F
3
F
N
NH
O
F
2
F
N
N
N
OH
O
O
NH
SO
2
N
CF
Ситаглиптин (sitagliptin)
(302)
Типранавир (tipranavir)
(303)
Хотя следует заметить, что из более чем 3 000 хиральных дифосфиновых и множества монофосфиновых лигандов, которые
к настоящему времени были синтезированы и исследованы в
различных реакциях, только около 1% могут быть использованы
в коммерческих целях при производстве лекарственных препаратов. Это связано с тем, что большинство из них чувствительны к атмосферному воздуху, имеют высокую стоимость, а также
могут быть токсичными, а следовательно, непригодными в производстве лекарственных препаратов [360-362].
OCH
3
O
H3CO
NH
2
OH
O
N
H
O
NH
2
Алискирен (aliskiren) (304)
194
Кроме того, следует иметь в виду и то, что каждая компания,
tof - 1 000 h
AcO
+
занятая производством лекарственных препаратов, имеет свой
портфель запатентованных хиральных лигандов и каталитических комплексов. Другие лиганды составят конкуренцию только
в том случае, если покажут высокую эффективность по сравнению с лигандами из портфеля и низкую стоимость. Далее остановимся более подробно на производстве отдельных лекарственных препаратов.
4.1.1 Производство L-DOPA
Как уже было отмечено, промышленное применение хиральных лигандов началось в 1973 году с производства лекарственного препарата против болезни Паркинсона L-DOPA американской фирмой Monsanto на основе открытого У.С.
Ноулесом металлокомплексного Rh-катализатора с хираль-ным
лигандом DIPAMP [24, 31, 363-365]. Этот препарат используется только в виде L-изомера при лечении болезни Паркинсона.
Rh+/DIPAMP
MeO
COOH
H2, 25 0C/ 10 bar
MeO
COOH
AcO
MeO
NHAc
COOH
NHAcH
ee - 97,5%
ton - 20 000
H
AcO
-1
O
3
HO
H
HO
NHAcH
COOH
NH
2
Схема 122. Синтез L-DOPA (L-3,4-дигидроксифенилаланин)
Другой D-изомер имеет вредные побочные эффекты. Ключевым этапом в синтезе этого препарата послужило энантиоселективное гидрирование исходной дегидро-N-ацетиламинокислоты.
195
Родиевый комплекс с хиральным лигандом R-DIPAMP в качестве катализатора приводит к количественному выходу L-DOPA с
энантиомерной чистотой 97,5% ее. Реакцию проводят в смеси
воды с изопропанолом. Последующее увеличение оптической
чистоты до 100% ее достигалось кристаллизацией. Синтез этого
препарата показан на схеме 122.
Вслед за Monsanto через несколько лет подобный процесс
производства L-DOPA был реализован восточно-европейской
компанией VEB Isis-Chemie [366, 367]. В качестве хирального
лиганда был использован более доступный Р,Р-лиганд
GLUCOPHOS (20). Катализаторный комплекс Ru/GLUCOPHOS
работает при 40 0С, 1 бар и с эффективностью 91-92% ее, ton –
2 000 и tof – 330 ч-1, но эти показатели оказались ниже, чем у
компании Monsanto. Кроме того, в процессе, осуществляемом на
Monsanto, отделение катализатора и второго энантиомера от
продукта из реакционной смеси происходит одновременно на
одном этапе.
4.1.2. Производство нестероидных противовоспалительных
средств
Другим примером многомиллиардного производства с использованием хирального лиганда (S)-BINAP является производство лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.
Хорошо известными лекарственными средствами этого ряда
являются ибупрофен (Ibuprofen), напроксен (Naproxen), кетопрофен (Ketoprofen).
В основе промышленного синтеза этих лекарственных препаратов лежит асимметрическое каталитическое гидрирование
производных альфа-арилакриловой кислоты для получения альфа-арилпропионовой кислоты. Задача решается в несколько этапов.
196
CO2H
Ибупрофен
CO2H
Напроксен
CH3O
O
CO2H
Кетопрофен
На первом этапе из 2–оксинафталина метилирующим агентом, в частности диметилсульфатом, получают 2метоксинафталин.
Me2SO
HO
4
MeO
На второй стадии реакцией ацилирования по Фриделю-Крафтсу
из 2-метоксинафталина получают 2-ацетил-6-метоксинафталин.
O
AlCl
3
+ A cC l
M e O M eO
197
На третьей стадии методом электрохимического карбоксилирования ацетильного фрагмента 2-ацетил-6-метоксинафталина и
последующей кислотной обработкой получают 2-(6'-метокси-2'нафтил)-2-оксипропионовую кислоту.
MeO
O
1. электролиз
+ CO
2
2. Н2О/Н
+
MeO
Me
COOH
OH
Методика электрохимического карбоксилирования арилкетонов полностью описана в патенте США [368]. На следующем
этапе проводят процесс дегидратации с получением 2-(6'метокси-2'-нафтил)акриловой кислоты (283).
1. Плавление
бисульфата калия
- H2O
MeO
COOH
MeO
Me
COO H
OH
Процесс дегидратации осуществляют при 106 0С в течение 3
часов с использованием суспензии расплавленного бисульфата
калия в 1,2-дихлорбензоле.
H
MeO
COOH
2
MeO
COOH
Схема 123. Асимметрическое гидрирование 2-(6'-метокси-2'-
нафтил)акриловой кислоты (305).
Асимметрическое каталитическое гидрирование протекает в
метаноле при давлении 135 бар, температуре ниже 30 0С, при
198
этом используется рутениевый комплекс с хиральным дифосфиновым лигандом (S) – BINAP [369]. В результате получается Sнапроксен со 100% выходом и с 97% ее.
O
Ru
R
O
Ar
P
Ar
O
P
O
Ar
Ar
R
S-BINAP
Для еще одного способа производства профенов ключевым
этапом является реакция асимметрического гидроформилирования.
Ar
+ CO + H
катал. - Rh(acac) (CO2)
(R,S)-BINAPHOS
0.3 mol%
CH
3
COOH
катал.
2
*
Ar CHO
Ar CHO
+
Ar
катал. - PtCl (SnCl3)
[(2S,4S)-DBP-BPPM]
0.9 mol%
H3CO
CHO
CH
3
COOH
(S)-ибупрофен
92% ee
> 97 % ee
(S)-напроксен
Схема 124. Синтез профенов
Так, Rh-комплекс с хиральным лигандом (R,S)-BINAPHOS используется в производстве S-ибупрофена в промышленном
масштабе, а S-напроксен получается по такой же схеме при использовании хирального лиганда (2S,4S)-DBP-BPPM [370-374].
199
PPh
2
P
P
N
t-C4H9O O
(R,S)-BINAPHOS
(2S,4S)-DBP-BPPM
O
O P
O
В случае лиганда (R,S)-BINAPHOS получается соотношение
разветвленного альдегида к нормальному в пропорции 17:5, а с
лигандом (2S,4S)-DBP-BPPM – в пропорции 88:12.
4.1.3. Производство Lipitor (липитор)
Липитор (Lipitor) (291), разработанный компанией Pfizer,
применяется вместе с определенной диетой для снижения уровня холестерина и жиров (триглицеридов) в крови. Липитор самый продаваемый препарат в мире: общий объемом продаж
более 131 млрд. долл. до 2011 года. Ни один другой препарат в
истории фармацевтической промышленности не достигал аналогичного уровня продаж. Препарат относится к гиполиридемическому средству из группы статинов. Другое название этому препарату – аторвастатин. Синтез препарата проводят в несколько
этапов [375-378]. Основным ключевым блоком является (I) –
этил-(R) – 4 -циано-3-гидроксибутират, который можно получить двумя способами.
Первый способ (А) связан с микробиологическим разделением рацемической смеси. Этот способ требует выработки большого количества ферментов и приводит к удорожанию этапа
синтеза препарата.
200
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]