Хиральные лиганды в асимметрическом катализе. Монография

Другой подход к разработке хиральных лигандов на основе камфоры состоит в замене одного из атомов фосфора в предло­женной структуре дифосфиновых лигандов на другой донорный атом, например атом азота.

В качестве тестовой реакции было проведено асимметриче­ское гидрирование транс-α-метилстильбена (290), катализируе­мое иридиевым комплексом хирального P,N-лиганда:

(289-4)

Промышленное применение асимметрического катализа в производстве чистых энантиомеров в основном сводится к про­изводству лекарственных препаратов и витаминов [338, 334], препаратов для агрохимии [340, 341], приправ и душистых ве­ществ [342], а также оптически чистых функциональных мате­риалов для их последующего использования в устройствах и приборах. Например, хиральные полимеры [343] или материалы с нелинейными оптическими свойствами [344] находят приме­нение в оптоэлектронике.

В следующем методе применяются хиральные природные со­единения в качестве исходных веществ. Этот метод использует­ся для масштабного производства энантиомерно чистого про­дукта только в том случае, когда хиральный стартовый природ­ный материал, который изначально уже должен быть энантио­мерно чистым, коммерчески доступен в больших количествах.

Другим успешным направлением масштабного производства чистых энантиомеров на сегодняшний день является кинетиче­ское расщепление рацемата с помощью биотехнологических методов с последующей рацемизацией невостребованного энан­тиомера (биокатализ). В этом случае увеличивается выход ко­нечного продукта по сравнению с традиционными биотехноло­гическими методами, и сегодня биокатализ является неотъемле­мой частью современного промышленного асимметрического синтеза. Однако существуют такие оптически чистые вещества, производство которых с помощью биокатализа невозможно или крайне затруднительно. Например, производство оптически чис­тых β – аминокислот. Тогда основным, ключевым элементом промышленного производства оптически чистых веществ, пред­полагающего высокий выход конечного продукта и высокую степень его энантиомерной чистоты при общих низких затратах, является каталитический асимметрический синтез с применени­ем комплексов переходных металлов, модифицированных хи­ральными лигандами [347, 348].

Как уже было отмечено, толчком к производству оптически чистых лекарственных препаратов стали генетические измене­ния у детей, матери которых во время беременности для снятия тошноты и как снотворное принимали препарат под торговым названием талидомид в виде рацемата. Позднее было выяснено, что только один из энантиомеров вызывал такие изменения, в то время как другой обладал успокаивающим действием и был без­вреден. Но в 1961 году препарат был снят с производства в Гер­мании, а затем и по всему миру. Этот случай стал для Управле­ния по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) в США поводом для ужесточения требований при производстве лекарственных препаратов. Лекарственные препараты могли быть запущены в производства только после проверки вредного воздействия на человека всех стереоизоме­ров. И таких лекарственных препаратов оказалось немало.

марка

ство

Lipitor (Atorvastain) (291)

Противоязвенный препарат Nexium (S-энантиомер омепразо­ла) (292) является ингибитором протонного насоса в париеталь­ных клетках, снижающим секрецию соляной кислоты, и занима­ет второе место в этом рейтинге.

N