Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Химия нитропроизводных пиридина. Монография
.pdf
2-Аминопиридин и 2-амино-5-бромпиридин окислялись также до
N
N
O
H2SO4/H2O
2
AcHN
O2N
R
R
O
соответствующих нитропиридин-N-оксидов перокситрифтор-уксусной
кислотой [148]:
Разработанные авторами препаративные методы получения
ацетиламино-N-окисей пиридина позволили предложить более
удобный метод получения нитропроизводных N-окисей пиридина. Так,
2-нитро-N-окись пиридина может быть получена непосред-ственным
окислением 2-ацетиламино- N-окиси пиридина смесью 98% серной
кислоты и пергидроля. Выход составил 61%. Этот метод оказался
пригодным и для окисления 5-галоген-2-ацетиламино-производных
пиридина [149].
R = H, Br, Cl
2-Нитро-5-галоген-N-окиси пиридина находят применение как
препараты для борьбы с птицами [150].
2.4. Реакция Зандмеера и Шимана в синтезе
производных галогенпиридинов
Производные галогенпиридинов получают также диазотированием соответствующих аминопиридинов, с последующим замещением диазогруппы на галогены в условиях реакций Зандмеера [151]:
,
где А= Cl, Br, I
При диазотировании производных 2-амино и 4-аминопиридина
образуются неустойчивые диазосоединения, которые моментально
71
разлагаются с выделением азота и образованием гидроксипиридинов.
NaNO
2
HCl
N
NH
2
NO
2 N
Cl
NO
2
+
NClCl
Относительно устойчивыми являются производные диазогидратов
пиридинов, получаемые действием органических нитритов и
метоксида натрия на аминопиридины в метаноле. Их выделяют
высаживанием эфиром:
В определенных условиях (высокая концентрация
галогенводорода) образуются галогенпиридины. Так, например,
с высоким выходом получают 2-бромпиридин:
В препаративном отношении реакция Зандмеера не имеет
преимуществ перед описанными методами ввиду невысоких выходов
конечных галогенпиридинов. Кроме того, при диазотировании
аминонитропиридинов, имеющих нитрогруппы в положениях
2,4 и 6 наряду с замещением диазогруппы на галоген происходит
нуклеофильное замещение нитрогруппы с образованием дигалогенпроизводного. Например, при диазотировании 3-амино-2-нитропиридина в соляной кислоте, кроме 2-нитро-3-хлорпиридина
образуется 2,3-дихлорпиридин [152].
Галогенпиридины проявляют низкую реакционную способность
в реакции нитрования. Так, 2- и 4-галогенпиридины вообще не
вступают в нитрование. Исключением является 2,6-дихлорпиридин,
который нитруется серно-азотной кислотной смесью при температурах
выше 100°С [52].
72
3. СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ
НИТРОПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА ПО РЕАКЦИЯМ
НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ
Для синтеза широкого ряда замещенных пиридина, содержащих
нитрогруппу широко используются реакции нуклеофильного
замещения галогеннитропиридинов.
3.1. Нуклеофильное замещение в 3-галогеннитропиридинах
Имеющиеся в литературе сведения по нуклеофильному
замещению 3-галогеннитропиридинов весьма ограничены. В основном
литературный материал посвящен активированному нуклеофильному
замещению в 2- и 4-галогеннитропиридинах. Известно, что атом азота
гетероцикла оказывает активирующее влияние на нуклеофильное
замещение функциональных групп, расположенных в орто- и параположениях к нему. По силе эта активация приравнивается к таковой,
вызываемой нитрогруппой [153,154]. В 3-хлорнитропиридинах
наблюдается несовпадающее активирующее действие атома
гетероцикла и нитрогруппы. Так, при рассмотрении формальной
картины полярных взаимодействий в молекуле 3-хлор-2-нитропиридина (VI) и 3-хлор-2,6-динитропиридина (VII) можно утверждать,
что хлор активируется к нуклеофильному замещению нитрогруппами,
а нитрогруппа – атомом азота гетероцикла плюс атомом хлора:
На основе этого вполне обоснованным будет допущение о возможности нуклеофильного замещения по атому хлора и по нитрогруппе.
Имеющиеся экспериментальные данные полностью подтверждают эти результаты. Так, при обработке нуклеофильными реагентами
3-хлор-2-нитропиридина наблюдается замещение хлора и нитрогруппы [155,156]:
73
N
N
Cl
Nu
NO
2
NO
2
Nu
-
N
Cl
Nu
+
Соединение
С4 С5 С6 С2 С
3
3-Хлорпиридин
0,015552
-0,017255
0,082089
0,066417
0,106015
3-Хлор-2-нитропиридин
0,013443
0,003803
0,080261
0,087121
0,118301
3-Хлор-2,6-динитро-
пиридин
0,013718
0,019490
0,105463
0,091218
0,129214
3-Хлор-2,4-динитро-
пиридин
0,044357
0,010276
0,081798
0,089103
0,119699
3-Хлор-2,4,6-тринитро-
пиридин
0,045570
0,023090
0,108437
0,093955
0,128910
Однако для 3-хлор-2,6-динитропиридина, по данным Кзуба и
Плазека [156] замещению при действии аммиака, гидроокиси калия и
гидразингидрата подвергается только нитрогруппа. Такие результаты
требовали проверки и объяснения.
Для оценки характера распределения электронной плотности в
молекулах 3-галогеннитропиридинов и их реакционной способности в
реакциях нуклеофильного замещения были проведены квантовохимические расчеты некоторых моделей по методу ППДП/2 [157]. В
качестве характеристик нуклеофильной реакционной способности
рассматривали заряды на атомах q
, энергии и коэффициенты атомных
i
орбиталей ci в нижней свободной молекулярной орбитали (НСМО)
субстратов и в верхней занятой молекулярной орбитали (ВЗМО)
реагента. Анализ показал, что позиционную селективность анилина
наиболее полно описывает заряд на углероде субстрата (табл.3.1).
Таблица 3.1.
Значения qi на углеродных атомах пиридинового ядра (эВ)
Расчеты показали, что величины зарядов на атомах углерода,
связанных с галогеном, несколько превышают заряды на атомах
углерода, связанных с нитрогруппой, но являются величинами одного
порядка. Это предполагает возможность атаки нуклеофила как по
одному, так и другому центру.
Отсутствие достаточного материала по кинетике нуклеофильного замещения в ряду хлорнитропиридинов привело к необходимости
поиска корреляции по нитросоединениям бензольного и пиридинового
рядов. Установлено, что квантово-химические параметры стацио-
74
нарного состояния молекул нитробензолов и нитропиридинов, такие
Соединение
Позиционная
селективность
lgK50, л/моль·с
расчетная
эксперимен-
тальная
расчетная
эксперимен-
тальная
3-Хлор-2,4,6-
тринитропиридин
3 3 0,70
-
3-Хлор-2,4,6-
тринитробензол
3 3 0,50
0,52
3-Нитрозо-2,4,6-
тринитробензол
3 3 0,40
0,29
как заряды на атомах ядра q
, энергии валентных связей и полная
i
энергия молекулы, не отражают нуклеофильную реакционную
способность. Описание реакционной способности становится
возможным, если учесть взаимодействия субстрата например с
анилином, а именно, рассчитать энергию возмущения [158]:
∆E=(qC·q
)/(R·ε) + 2· (H·ψd·ψ
N
*
a
)/(ε
d·εa
*
) + E
con
,
где qC, qN – заряды атомов С и N в изолированных молекулах;
ε – диэлектрическая проницаемость;
R – расстояние между атомами С и N;
Hψ
молекулярных орбиталей донора ψ
ε
, ε
d
*
, ψ
– гамильтониан волновых функций взаимодействующих
d
a
и акцептора ψ
*
– граничные орбитальные энергии донора и акцептора.
a
d
*
;
a
Методом множественной корреляции найдено уравнение,
связывающее lgK50 нуклеофильного замещения [159] с компонентами
энергии возмущения и числом нитрогрупп в молекуле субстрата:
lgK
= -1,656 N2 + 12,799 N - 24,970 - 258∆E
50
r=0,991, S=0,225, ∆E
кул
=(q
)/(R·ε), ∆E
C·qN
кул
= H·ψd·ψ
орб
/ N - 0,75∆E
*
/(ε
a
d·εa
орб
*
;
),
где N – число нитрогрупп в ядре.
Результаты расчетов и экспериментальные значения lgK50 для
3-хлор-2,4,6-тринитропиридина и некоторых галогеннитробензолов
[160] приведены в табл. 3.2.
Таблица 3.2.
Кинетические параметры реакций нуклеофильного замещения
галогеннитробензолов и пиридинов
75
Окончание таблицы 3.2
4-Фтор-3,5-
динитробензол
4 4 -1,86
-2,06
4-Хлор-3,5-
динитробензол
4 4 -3,75
-3,7
Результаты квантово-химических расчетов показывают, что
реакционная способность 3-хлор-2,4,6-тринитропиридина в два раза
превышает таковую для хлортринитробензола. Такой результат не
противоречит общим закономерностям, выявленным для производных
галогеннитропиридинов. В ряде источников отмечается, что азот
пиридина вызывает значительное возмущение электронных
плотностей, что сравнимо с влиянием, оказываемым нитрогруппой [161].
Так, энергия активации замещения в 2-хлор-3-нитропиридине
сравнима с энергией активации хлора в 2,4-динитрохлорбензоле [162].
По данным Талика, реакционная способность 2-хлор-3,5-динитропиридина сравнима с хлор-2,4,6-тринитробензолом [163]. По Альберту
реакционная способность азотистых гетероциклов определяется
π-дефицитностью или π-избыточностью [164]. Пиридин является
типичным представителем π-дефицитных систем. Введение дополнительных акцепторных заместителей нитрогрупп приводит к дальнейшему увеличению π-дефицитности системы. Поэтому 3-хлор2,4,6-тринитропиридин по реакционной способности в реакциях
нуклеофильного замещения должен превосходить 1-хлор-2,4,6-тринитробензол (см. разд.3.3.1).
3.2. Реакции 3-галоген- 2,6-нитропиридинов с нуклеофилами
Замещение в 2-нитро-3-галогенпиридинах исследовалось в
реакциях с аммиаком, морфолином, гидразином, анилином, галогенводородными кислотами [155].
Установлено, что в реакции продукта 1 с аммиаком и морфолином подвижность нитрогруппы и галогена соизмерима. Для каждого
нуклеофила получены продукты замещения как нитрогруппы, так и
галогена. В реакции с гидразином выделены только продукты
замещения нитрогруппы. 2-Нитро-3-фторпиридин реагирует с
морфолином, бензиламином и аммиаком уже при комнатной
температуре с образованием продуктов замещения атома фтора.
76
Изучение взаимодействия 3-хлор-6-нитропиридина проведенное
NRNO
2
N
H
3
NRNO
2
N
Hal
NHNH
2
P
h
C
H
2
N
H
2
NRR'
N
Hal
NO
2
N
NHPh
NO
2
N
Hal
Hal
N
H
2
C
H
3
PhNH
2
N2H4*H2O
R=NH2, Hal
Hal=Cl, Br
R=NHCH2Ph
R'=NHCH2Ph, NO
2
H
H
a
l
Hal=Cl, Br
R=NHCH
3
1
в КНИТУ дало аналогичные результаты [165].
Экспериментальное изучение реакций 3-галоген-6-нитропиридинов (Hal=Br,Cl) с различными нуклеофилами привело
к довольно неожиданным результатам. Например, при взаимодействии
галогенпроизводных с аммиаком, алкиламинами, азидом натрия,
анилином в кипящем этаноле или метаноле реакция не идет.
Длительное кипячение 3-хлор-6-нитропиридина в среде метанола
с избытком морфолина, пиперидина позволяет получить продукты
замещения атомов галогена. Выхода составляют 65-70% [165]:
Заместить атомы галогена на амино- и алкиламиногруппы
удается в жестких условиях при повышенных температурах и под
давлением.
Так, взаимодействие 3-хлор-6-нитропиридина с 25-28% водным
аммиаком при температуре 140-150°С завершается образованием
3-амино-6-нитропиридина с выходом 58-60%. Алкиламинированием
при температуре 100°С водными растворами метиламина и
диметиламина в течение трех часов получены соответствующие
3-алкиламино-6-нитропиридины:
77
N
O2N
Cl
N
O2N
HN
R
1
R
2
N
R
1
R
2
R1=CH3, R
2
=H, Hal=Br, вых. 38%
R1=CH3, R
2
=H, Hal=Cl, вых. 40%
R1=R2=CH
3
, Hal=Br, вых. 65%
R1=R2=CH
3
, Hal=Cl, вы х. 73%
N
Cl
O2N
HO
KOH
N
Cl
N
O2N
Cl
N2H4*H20
MeOH, 640C
DMFA, 800C
N2H4*H20
N
Cl
H2NHN
NHNH
2
N
O2N
N
O2N
Hal
DMFA,DMSO, 800C
NaN
3
N
O2N
N
3
Hal=Br, вых. 62%
Hal=Cl, вых. 68%
Взаимодействие 3-хлор-6-нитропиридина с гидроокисью калия
в спиртах, ДМФА, ДМСО приводит к замещению только
нитрогруппы:
Неоднозначно проходит реакция 3-хлор-6-нитропиридина
с гидразингидратом. При кипячении реагентов в метаноле в течение
часа происходит замещение нитрогруппы и образование 2-гидразино5-хлорпиридина, если реакцию проводить в ДМФА – замещается
галоген:
Как показывают проведенные эксперименты, использование
диполярного апротонного растворителя ДМФА позволяет изменять
селективность реакций, способствуя замещению атома галогена.
Использование диполярных апротонных растворителей в реакциях 3-галоген-6-нитропиридинов с азидом натрия дает только
продукты замещения хлора с образованием 3-азидо-6-нитропиридина [165]:
3,5-Дибром-2-нитропиридин в реакциях с нуклеофилами ведет
себя более активно. Взаимодействие с аммиаком, метиламином,
78
анилином проходит в кипящих спиртах и приводит к образованию
N
NH-R
Br
Br
NO
2
HN
R
1
R
2
N
Br
NO
2
R1=R2=H, вых. 46%
R1=H, R2=CH
3
, вых. 56%
R1=H, R2=Ph, вых. 77%
N
DMFA,DMSO, 25
0
C
N
3
Br
Br
NO
2
N
Br
NO
2
NaN
3
65-70%
N
3
N
Br
NO
2
65%
DMFA, 800C, 1ч.
N
N
O
N
Br
O
N
Br
Br
NO
2
N
Br
C2H5ONa
OC2H
5
Br
3-R-2-нитро-5-бромпроизводных пиридина.
Реакция 3,5-дибром-2-нитропиридина с азидом натрия проходит
при комнатной температуре с образованием 3-азидо-5-бром-2-нитропиридина:
Строение 3-азидо-5-бром-2-нитропиридина доказано элементным анализом, ИК-спектрами, а также циклизацией азида в соответствующий [2,3-с]-5-бромпиридофуроксан [165]:
Взаимодействие 2-нитро-3,5-дибромпиридина с этилатом натрия
приводит к замещению нитрогруппы на этоксигруппу:
Анализ полученных результатов, а также имеющихся
литературных данных показывает, что в 3-галоген- 2-нитро-, 6-нитропиридинах нуклеофильному замещению подвергается или галоген, или
нитрогруппа. Направление реакции определяется условиями реакции и
характером реагента. При этом проследить какую-либо связь
направления реакции и нуклеофильной способности реагентов не
удается. Однако можно констатировать, что из использованных
нуклеофильных реагентов азид натрия, аммиак и амины селективно
взаимодействуют с заменой галогена, а гидразингидрат, окси-
и алкоксиреагенты – с заменой нитрогруппы.
79
Интересным объектом оказался 3-хлор-2,6-динитропиридин. По
N
Cl
O2N NO
2
N
Cl
O2N Nu
Cl
N
NO
2
ДМФА, 25-300C
O2N
PhNH
2
HNPh
N
NO
2
O2N
Cl
N
NO
2
O2N
+
H2N R
R=CH3, Cl, OCH3, COOH
N
NO
2
O2N
HN
R
данным Кзубы и Плазека, в 3-хлор-2,6-динитропиридине при
взаимодействии с нуклеофильными реагентами (гидразином,
аммиаком, гидроокисью калия) замещению подвергается только
нитрогруппа [156]:
Nu=NHNH2, NH2, OH
Однако, учитывая результаты взаимодействия 3-галоген6-нитропиридинов с нуклеофильными реагентами и данные квантово-
химических расчетов, можно было ожидать замещения, в определенных условиях, атома галогена в 3-хлор-2,6-динитропиридине.
Таким условием могло служить использование в качестве среды для
проведения реакций ДМФА, который позволил авторам [165] для
3-галоген-6-нитропиридинов проводить реакции селективно с замещением атома галогена.
При обработке 3-хлор-2,6-динитропиридина анилином в ДМФА
при температуре 25-30
0
С был выделен продукт, элементный анализ и
спектр ЯМР 1Н которого показали, что полученное соединение
является 3-фениламино-2,6-динитропиридином, выход которого
составил 65-70% [165]:
замещенных анилинов: п-толуидин, п-хлоранилин, п-анизидин,
парааминобензойная кислота. Во всех случаях при использовании
аналогичных условий были получены продукты замещения атома
галогена.
После удачных опытов с анилином была опробована серия
80
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]