Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2789_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
в алгоритмах части II книги эти препараты фигурируют на 1-м
месте лишь там, где угнетение энтерококков (и иногда анаэробов) является одной из целей противомикробной терапии.
В основном это абдоминальная хирургия, гнойная хирургия
аноректальной области и пиелонефриты. А вот, например, при
пневмониях эти препараты по соображениям безопасности на
1-е место не вынесены, хотя и будут эффективны. Алгоритмы
антибиотикотерапии при патологии лор-органов в настоящее издание не включены.
Необходимо отдельно обсудить ингибитор E-лактамаз сульбактам. Он входит в состав трех комбинированных препаратов:
амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам. В отличие от других ингибиторов E-лактамаз
сульбактам проявляет самостоятельную антибактериальную активность в отношении штаммов Acinetobacter sp. и Neisseria sp.
Часто комбинированный с сульбактамом препарат за счет активности последнего оказывается единственным эффективным
средством при лечении внутрибольничных инфекций, вызванных полирезистентными штаммами Acinetobacter sp.
Иногда у практических врачей вызывает недоумение рекомендация специалиста по антибактериальной терапии заменить
Тиенам/Меронем на Трифамокс или Амписид при инфекции,
вызванной Acinetobacter sp. Кажется, бессмыслица какая-то менять карбапенем на ампициллин (амоксициллин). На самом деле
в данном случае важен не амоксициллин, а сульбактам. В подобной ситуации можно с равной клинической эффективностью назначить любой из трех комбинированных препаратов, в состав
которых он входит. Необходимо отметить, что оптимальная доза
сульбактама для лечения инфекций, вызванных полирезистентными штаммами Acinetobacter spp., составляет 6–9 г/сут.
Комбинации ингибиторов и антисинегнойных пенициллинов
Кроме комбинаций на основании аминопенициллинов иногда в России встречаются сочетания ингибиторов с «антисинегнойными» пенициллинами, например пиперациллин с тазобактамом (Тазоцин) или тикарциллин с клавуланатом (Тиментин).
Они существенно дороже ко-амоксиклава или цефалоспоринов
II и III поколения. Поэтому можно предполагать, что их гипо-
80
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
тетическая ценность заключается именно в активности против
неферментирующих грамотрицательных бактерий.
Вместе с тем при оценке этих препаратов надо помнить сле-
дующие обстоятельства, которые уже обсуждались выше:
1) пенициллины сами по себе намного легче разрушаются
E-лактамазами, чем цефалоспорины;
2) ингибиторы подавляют далеко не все виды E-лактамаз;
3) ингибиторы клинически эффективны только при отсутствии гиперпродукции E-лактамаз;
4) существуют не-E-лактамазные механизмы резистентности.
К сожалению, неферментирующие грамотрицательные бактерии в полной мере обладают комбинацией всех неблагоприятных
для антибиотикотерапии факторов. Так, у них часто присутствует одновременно несколько видов и плазмидных, и хромосомных
E-лактамаз, многие из которых ингибиторы не подавляют. Затем
синегнойной палочке и ее родственникам свойственна гиперпродукция E-лактамаз. Поэтому у больного невозможно создать терапевтические концентрации ингибитора, которые затормозили
бы все количество ферментов. И кроме того, среди неферментирующих грамотрицательных бактерий широко распространены
не-E-лактамазные механизмы устойчивости. Это нарушение связывания антибиотика с протеинами микроба, усиленный выброс
препаратов из клетки, снижение проницаемости мембран бактерий.
В повседневной микробиологической и врачебной практике
проблематично определить E-лактамазы, их тип, скорость продукции и не-E-лактамазные механизмы резистентности. Поэтому,
с нашей точки зрения, за те же деньги проще приобрести карбапенем или цефепим, которые обладают намного более предсказуемой эффективностью. Если же неферментирующие грамотрицательные бактерии отсутствуют, то тем более незачем платить за
комбинации антисинегнойных пенициллинов с ингибиторами.
4.3. ЦЕФАЛОСПОРИНЫ И КАРБАПЕНЕМЫ
4.3.1. Цефалоспорины
Поколения цефалоспоринов. Цефалоспорины принято
делить на поколения с первого по пятое. В научной литературе
81
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
широко распространено утверждение, что цефалоспорины делят
13
на поколения по спектру их антимикробной активности
. В известной степени это так. Среди практических врачей столь же
широко распространено мнение, что деление цефалоспоринов
на поколения отражает современность и силу препаратов. В известной степени это тоже так.
Основы и тех и других взглядов лежат в истории разработки
антибиотиков (гл. 2: Предотвращение устойчивости патогенов).
Исследователи делали новые цефалоспорины против тех патогенов, которые в определенный момент представляли значительные трудности для больных и врачей. То есть исходили из
противомикробного спектра. А врачи вполне справедливо воспринимали новинки как более мощные, потому что могли лечить
инфекции, с которыми раньше не удавалось справиться.
Однако если считать с 1942 г., антибиотикам исполнилось
более 75 лет, поэтому фактор новизны и ожидание «лекарства
от всех микробов» уже исчезают. По мере накопления знаний
некоторые существовавшие ранее взгляды укрепились, другие
не подтвердились. И прежде чем перейти к описанию цефалоспоринов, хотим сделать несколько общих замечаний, касающихся
разделения этих препаратов на поколения.
Мнение о том, что чем больше номер поколения, тем лучше, не позволяет эффективно лечить конкретного больного.
«Эффективно» означает устранить возбудителя при минимальных побочных эффектах и стоимости без роста устойчивости
микрофлоры. Например, если заболевание вызвано оксациллинчувствительными стафилококками, то таким требованиям будет
отвечать цефазолин из I поколения, а не цефепим, который относится к четвертому. Ведь последний антибиотик не более активен против стафилококков, чем цефазолин и он существенно
дороже. Кроме того, при его назначении риск появления устойчивых штаммов выше, потому что за счет широкого спектра
он в большей степени, чем цефазолин, подавляет нормальную
13
Практические врачи нередко интуитивно воспринимают карбапенемы
как некую «супергенерацию» цефалоспоринов, хотя по химическому строению
это некорректно. Если же исходить из противомикробного спектра и клинической практики, то определенный смысл в этом есть.
82
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
микрофлору и тем самым освобождает место для резистентных
бактерий.
В результате исследования E-лактамаз и накопления клини-
ческого опыта размывается разница между цефалоспоринами II
и III поколения. Об этом детально написано чуть ниже.
Цефтазидим традиционно относят к цефалоспоринам III поколения. Однако у него есть существенные особенности (наиболее известная из них — высокая антисинегнойная активность),
отличающие его от всех других препаратов этой группы. Поэтому
мы будем рассматривать его отдельно.
Цефалоспорины I поколения. В нашей стране наиболее
широко употребляются цефазолин (он же Цефамезин, он же
Кефзол) и цефалексин (его можно принимать внутрь). К пероральным цефалоспоринам I поколения также относится цефадроксил (Дурацеф). В отличие от цефалексина его можно принимать 1–2 раза в день.
Микробиологические показания к применению этих препаратов ограничены стрептококками и оксациллинчувствительными стафилококками. Да, формально цефазолин активен против
кишечной палочки, а также Klebsiella pneumoniae, если они не
продуцируют E-лактамазы. Такое иногда встречается у больных,
которые поступают в стационар из дома. Проблема в том, что
часто нет возможности оценить это заранее, а проверять на пациенте — не лучшая тактика
14
.
Поэтому приходится трактовать цефалоспорины I поколения
как антибиотики для лечения стрептококковой и стафилококковой инфекции. (Хочется сказать «грамположительных», но энтерококки не входят в спектр цефалоспоринов.) Они обеспечивают
хорошие результаты при флегмонах, маститах, остеомиелитах,
пневмококковых пневмониях. Цефазолин позволяет неплохо
лечить стафилококковые пневмонии в острой фазе деструкции,
если очаги еще не инкапсулировались. Цефалоспорины I поколения также эффективны и достаточно дешевы, особенно при
14
Считают, что может помочь информация об эффективности ампициллина. Если он не помогает при грамотрицательной инфекции или в антибиотикограмме, например кишечная палочка устойчива к ампициллину, то не будет работать и цефазолин. Это связано с тем, что цефалоспорины I поколения не более
устойчивы к E-лактамазам грамотрицательной микрофлоры, чем ампициллин.
83
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
пероральном приеме того же цефалексина, для периоперационной (интраоперационной, предоперационной) профилактики,
если основное осложнение операции — нагноение раны. В этих
случаях патогеном тоже часто является стафилококк.
Цефалоспорины II и III поколения. На сегодняшний день
интересен вопрос о стирании различий между цефалоспо-
ринами II и III поколения. Цефалоспорины II поколения были
разработаны в начале 70-х годов XX в., чтобы преодолеть недостаточную активность цефалоспоринов I поколения против грамотрицательной микрофлоры. И действительно, удалось сделать
антибиотики, которые были эффективны против самых частых
патогенов — стафилококков, гемофильной и кишечной палочек,
клебсиелл, протея. Тем не менее цефалоспорины II поколения не
обладали достаточной активностью в отношении некоторых более редких энтеробактерий (серраций, энтеробактера, цитробактера). Попытки усилить активность против этих возбудителей
привели в конце 70-х годов XX в. к разработке цефалоспоринов
III поколения.
Однако сегодня в результате изучения E-лактамаз оказалось,
что нет особого смысла разделять цефалоспорины II и III поколения. (Некоторые авторитетные западные авторы даже стали
использовать термин «цефалоспорины расширенного спектра»
[Livermore D.M., 1995].)
Во-первых, оба поколения одинаково стойки ко многим
E-лактамазам, которые разрушают незащищенные пенициллины
и цефалоспорины I поколения, и позволяют лечить соответствующие инфекции.
Во-вторых, оба поколения одинаково разрушаются другими
E-лактамазами.
Одна из хромосомных E-лактамаз носит название «цефуроксимаза» по имени цефалоспорина II поколения цефуроксима,
который она гидролизует. Цефуроксимаза столь же эффективно разрушает цефотаксим, цефтриаксон и цефоперазон, которые
традиционно относились к III поколению.
Другая хромосомная E-лактамаза с названием АmрС и ее
плазмидные разновидности несколько проще разлагает цефуроксим, чем цефотаксим, цефтриаксон или цефтазидим, но все
равно препараты II и III поколения разрушаются. Лечить ре-
84
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
комендуют карбапенемами или цефепимом, которые не поддаются АmрС.
Среди плазмидных E-лактамаз стали выделять ESBLs.
Сначала их обнаружили у клебсиеллы и кишечной палочки,
потом у других микроорганизмов. ESBLs разрушают антисинегнойный цефтазидим (Фортум), который долгое время считался
самым мощным цефалоспорином. При этом бактериологи иногда
регистрируют парадоксальную чувствительность к предшественникам цефтазидима — цефуроксиму, цефотаксиму или цефтриаксону. Однако доказано, что если микроб разрушает цефтазидим,
то чувствительность к цефалоспоринам II или III поколения наблюдается только in vitro, а клинически они неэффективны. Из
E-лактамных препаратов рекомендуют назначать только карбапенемы.
В таблицах 6–8 мы суммировали чувствительность патогенов к цефалоспоринам II и III поколения при инфекциях нижних дыхательных путей и при пиелонефритах [Богданов М.Б.,
Черненькая Т.В., 2003]. И без изучения особенностей E-лактамаз
видно, что разницы между цефалоспоринами II и III поколения практически нет, различие 3% статистически недостоверно.
Также можно обратить внимание, что чувствительность к обеим
группам антибиотиков невысока. Это обусловлено включением
в табл. 6–8 данных не только от вновь поступивших больных,
но и от пациентов, длительно находящихся в стационаре, в том
числе в реанимации и нейрохирургии. Данная особенность отбора материала должна была бы помочь выявить превосходство
цефалоспоринов III поколения как более «мощных» антибиотиков, но цифры свидетельствуют, что препараты почти одинаковы.
Когда использовать цефалоспорины II и III поколения?
Авторы очень часто применяют эти антибиотики. Потому что
можно, не глядя (не дожидаясь микробиологических результатов), назначать их даже при жизнеугрожающей инфекции (вместе с аминогликозидом) с очень хорошими результатами. Потому
что они активны и против грамположительной микрофлоры,
и против большей части грамотрицательной, кроме неферментирующих грамотрицательных бактерий (синегнойная палочка
и ее родственники).
85
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
Таблица 6
Чувствительность возбудителей в мокроте при пневмонии
в стационаре к II и III поколению цефалоспоринов
Всего
Патогены
S.pneumoniae 16 16 100 16 100
Haemophilus sp. 22 22 100 22 100
Enterobacteriacae 19 526842
Klebsiella sp. 6 5 83 5 83
P. aeruginosa 10 0000
Другие НГОБ* 8 0 0 0 0
Staph. aureus 10 5 50 5 50
Итого 91 53 51,5 56 54,4
* Неферментирующие грамотрицательные бактерии.
кол-во
штаммов,
n
Кол-во штаммов, чувствительных к
II поколению III поколению
абс. % абс. %
Таблица 7
Чувствительность возбудителей в мокроте при хронических
обструктивных болезнях легких в стационаре
к II и III поколению цефалоспоринов
Всего
Патогены
S. pneumoniae 10 10 100 10 100
Haemophilus sp. 28 28 100 28 100
Enterobacteriacae 17 6 35 8 47
Klebsiella sp. 5 4 80 4 80
P. aeruginosa 11 0 0 0 0
Другие НГОБ 5 0 0 1 20
Staph. aureus 6 6 100 6 100
Итого 82 54 60,7 57 64,0
кол-во
штаммов,
n
Кол-во штаммов, чувствительных к
II поколению III поколению
абс. % абс. %
86
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
Таблица 8
Чувствительность возбудителей в моче при пиелонефритах
в стационаре к II и III поколению цефалоспоринов
Всего
Патогены
E. coli 53 49 92 52 98
Proteus sp. 17 14 82 15 88
Enterobacteriacae 9 5 56 5 56
Klebsiella sp. 8 5 63 5 63
P. aeruginosa 9 0000
Другие НГОБ 8 0 0 0 0
Enterococcus sp. 12 0000
Итого 116 73 63 77 66
кол-во
штаммов,
n
Кол-во штаммов, чувствительных к
II поколению III поколению
абс. % абс. %
Эти препараты можно считать антибиотиками широкого
спектра, но эффективны они при одном условии, что больной
с сепсисом, бактериальным эндокардитом, перитонитом или деструктивной пневмонией поступил из дому. Либо ничего мощнее
«ампициллина-с-гентамицином» в отделении общего профиля
(или дома) не получал. Только тогда можно не смотреть на антибиотикограмму.
Иначе в случае грамположительной инфекции без ванкомицина не обойтись, а грамотрицательной надо давать карбапенемы
или амикацин, или ципрофлоксацин. Потому что микробы вырабатывают разные E-лактамазы. И цефалоспорины II и III поколения не разрушаются только некоторыми из них. А госпитальная
микрофлора, как отмечалось ранее, часто продуцирует и цефуроксимазу, и AmpC, и ESBLs. Для этих E-лактамаз цефалоспорины II и III поколения не более чем субстрат для гидролиза.
Так ли сильно это мешает использовать цефалоспорины II
и III поколения? Ведь если речь не идет про больницу, которая
работает как центр вторичной госпитализации, то подавляющее
большинство пациентов как раз и поступают без предшествующей антибиотикотерапии либо после лечения «антибиотиками участкового терапевта» (тот же ампициллин, эритромицин,
87
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
Бисептол). Так что во многих стационарах вполне можно и нужно в качестве стартовой антибиотикотерапии использовать цефалоспорины II или III поколения, даже при так называемых
жизнеугрожающих инфекциях.
И не разорить при этом больницу. Сколько стоит цефалоспорин II, III поколения вместе с антисинегнойным аминогликозидом? В пределах 5 долларов.
А сколько стоит Тиенам? Вы считаете такое сравнение некорректным? А почему? Если больной не успел получить анти-
биотики мощнее «ампициллина-с-гентамицином», то и карбапенемы, и препараты II, III поколения (вместе с антисинегнойным
аминогликозидом) будут активны против грамположительной
и грамотрицательной микрофлоры и соответственно равноэффективны. Клинически это многократно доказано.
Инъекционные и пероральные цефалоспорины II поколения. Поскольку разделение цефалоспоринов на поколения
традиционно, мы для удобства будем рассматривать особенности
препаратов отдельно (хотя клинически это не имеет большого
смысла).
Цефалоспоринов II поколения существует несколько: па-
рентерально применяют цефамандол (Мандол), цефуроксим
(Зинацеф, Кетоцеф) и цефокситин (Мефоксин), а пероральные препараты — цефаклор (Цеклор) и цефуроксим аксетил
(Зиннат). В отечественной практике цефокситин известен
мало. По данным научной литературы, он отличается от других
цефалоспоринов большей активностью в отношении B. fragilis
и вроде бы in vitro более устойчив к ESBLs (хотя при ESBLs
назначать все равно следует карбапенемы или не-E-лактамные
антибиотики). Как уже упоминалось при описании анаэробов,
на практике проблема B. fragilis решается назначением больному метронидазола.
Цефуроксим — наиболее распространенный инъекционный
представитель II поколения. Обладает всеми положительными
и отрицательными свойствами цефалоспоринов широкого спектра, описанными ранее. Иногда показана и удобна ступенчатая
терапия, когда лечение начинают парентеральным цефуроксимом (например, Зинацефом), а затем переходят на лечение переоральным цефуроксимом (например, Зиннатом).
88
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
Имеются некоторые особенности у разных представителей
II поколения цефалоспоринов. В отдельных работах сообщают о большей устойчивости цефуроксима, чем цефамандола,
к E-лактамазам in vitro. Правда, в клинической практике это заме-
тить трудно. Активность цефамандола в отношении стафилококков выше, чем у других цефалоспоринов. Однако в любом случае при выделении оксациллинустойчивых стафилококков надо
назначать ванкомицин. Цефуроксим в отличие от цефамандола
проникает через гистогематические барьеры. Следовательно, он
может применяться для лечения менингитов и инфекций в офтальмологии. Цефамандол, по некоторым публикациям, отличается лучшей проникающей способностью в костную ткань, в гематому. В то же время в других публикациях доказывается, что
цефуроксим проникает не хуже.
В алгоритмах, если указанные особенности препаратов существенной роли не играют, написано цефалоспорин II поколения.
Там же, где, по мнению авторов, различия между двумя антибиотиками могут сказываться на результатах лечения, это специально оговаривается.
Пероральные цефалоспорины II поколения — это эффективные
антибиотики, позволяющие без проблем (если нет внутриклеточных патогенов) и без инъекций лечить пневмонию, вызванную
«домашними» возбудителями, или обострение хронического
бронхита, или хроническую лор-патологию.
Так же как это не звучит непривычно, они дешевле инъекционного «ампициллина-с-гентамицином», даже при примитивном
сравнении цены флаконов, шприцев и упаковок. Проделайте сами
арифметические упражнения, подставив цены из аптеки вашей
больницы: 4 г ампициллина плюс 240 мг (минимум 160 мг) гентамицина плюс 6 шприцев в день. Ампициллина необходимо на
10 дней, гентамицина — на 7 дней. Или 8–10 дней Зинната. При
полном же обсчете лечения, включающем стоимость анализов
крови, мочи, рентгенологических исследований и т.д., результаты
могут быть еще более интересные. Так, в подмосковной детской
больнице индивидуально для каждого больного рассчитывают
полную стоимость лечения пневмонии при применении цефаклора [Белобородова Н.В., Полухина Г.М., 1998]. Показано, что
при использовании перорального цефалоспорина II поколения
89
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана