Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2789_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
6. Если неферментирующие грамотрицательные бак-
терии устойчивы к карбапенемам, вариант 1
В такой ситуации лаборатория должна проверить, не поймала ли она микробов с труднопроизносимыми названиями
вроде Burkcholderia cepacia или Stenothrophomonas maltophilia.
Особенность этих бактерий в том, что они вырабатывают металлозависимые E-лактамазы, которые разрушают все E-лактамные
антибиотики, от бензилпенициллина до карбапенемов. Если
возможностей для идентификации нет, то надо хотя бы определить чувствительность к ко-тримоксазолу. При активности
ко-тримоксазола действительно следует подозревать не синегнойную палочку и не ацинетобактер, а продуцентов металлозависимых E-лактамаз.
7. Если неферментирующие грамотрицательные бак-
терии устойчивы к карбапенемам, вариант 2
Если экзотических микробов нет, то устойчивость синегнойной палочки или ацинетобактера к карбапенемам, скорее всего,
связана с продукцией микробами карбапенемаз. В крупных лабораториях сейчас имеется возможность фенотипического или
молекулярно-биологического определения карбапенемаз.
Интерпретационная чувствительность. Возникает вопрос,
что делать с перечисленными выше правилами. В идеале лаборатория должна сама оценить профиль устойчивости микроба
и затем выдать лечащему врачу информацию только о тех антибиотиках, которые имеет смысл назначать. А чувствительность,
полученная in vitro к препаратам, которые будут клинически не-
эффективны, должна остаться внутренним делом микробиологов.
Такой подход называется «интерпретационная чувствительность» и рекомендован CLSI. Во-первых, это нужно, чтобы микробиологи на основании устойчивости к одним антибиотикам
спрогнозировали клиническую эффективность целой группы
препаратов. При этом прогноз основан не на личном мнении
того или иного специалиста, а на стандартах, в которых эксперты
международного уровня обобщили опыт лабораторий и клиницистов из многих стран мира.
Во-вторых, такой подход позволяет не загружать докторов
не просто лишней, а даже опасной для больного информацией.
Опасность заключается в том, что если врач сам не умеет интер-
100
Глава 4. Бета-лактамные антибиотики
https://t.me/medicina_free
претировать профиль резистентности микроба, то станет лечить
антибиотиками, которые эффективны in vitro, но не у пациента.
Например, если не знать про ESBLs, можно прочитать в антибиотикограмме про устойчивость к цефтазидиму и чувствительность к цефотаксиму и назначить цефотаксим.
Однако если в учреждении по тем или иным причинам адекватная микробиологическая поддержка антибактериальной терапии не существует, мы рекомендуем клиницистам самим пользоваться правилами, перечисленными выше. Эти правила также
учитывались при построении алгоритмов в части II книги.
101
АНТИБИОТИКИ, НЕ ОТНОСЯЩИЕСЯ
https://t.me/medicina_free
5
5.1. АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Как известно, 20 лет назад был опубликован прогноз долговременных тенденций в антибиотикотерапии. Согласно прогнозу, использование аминогликозидов должно было стремительно
сокращаться. Частично ожидания оправдываются. Сегодня монотерапия аминогликозидами бывает успешной (иногда) только
в урологической клинике.
К сожалению, в ряде мест сохраняется безуспешная практика лечения гентамицином бронхолегочной патологии.
Критерий безуспешности в том, что средний срок лечения пневмонии при стартовой монотерапии гентамицином превышает
20 дней вместо традиционных 10–12 сут на «ампициллине-сгентамицином». Эти цифры авторы наблюдали и в том стационаре, где они развернули компьютерную базу данных по мониторингу эффективности антибиотикотерапии, и во многих
других больницах. А при анализе историй болезней выясняется,
что в ходе лечения от монотерапии гентамицином врач вынужден отказываться: происходит либо замена антибиотика, либо
что-то добавляется.
В итоге получается, что лечение пневмонии затягивается
свыше 20 сут, не потому что гентамицин недостаточно эффективен и поэтому медленно лечит. При монотерапии бронхолегоч-
К БЕТА-ЛАКТАМНЫМ
102
Глава 5. Антибиотики, не относящиеся к бета-лактамным
https://t.me/medicina_free
ной патологии он полностью неэффективен и вообще не лечит.
Больной выздоравливает сам либо помогают те препараты, которые вводятся вместе с гентамицином или же после него.
Но аминогликозиды из стационаров не уходят и, может быть,
никогда не уйдут. По одной причине — они считаются практически единственной группой препаратов, обладающих синергизмом с E-лактамами.
Считается, что два антибиотика обладают синергизмом в отношении конкретного патогена, если МПК каждого из них при
совместном использовании снижаются не менее чем в 4 раза.
Например, МПК цефтазидима против синегнойной палочки
было 16 мкг/мл, а амикацина — 8 мкг/мл. Оба значения выходят
за пределы терапевтических концентраций для некоторых тканей организма. При совместном использовании двух антибиотиков МПК цефтазидима стало 4 мкг/мл, а амикацина — 1 мкг/мл
(снижение МПК больше, чем в 4 раза). Это уже позволяет лечить
инфекции большинства локализаций.
Самый известный пример практического использования
синергизма — назначение одновременно ампициллина и гентамицина. В данной ситуации за счет синергизма в широкой практике сохраняются дешевые антибиотики, которые по отдельности малоэффективны. Врачи вынуждены уповать на синергизм
также при устойчивости возбудителей к препаратам резерва.
Грамотрицательная микрофлора, например клебсиеллы, бывает резистентной к цефтазидиму, ципрофлоксацину, карбапенему
и амикацину. В клиниках США встречаются энтерококки, резистентные к ванкомицину. В таких ситуациях одна из немногих
оставшихся мер — добавление аминогликозидов к ванкомицину,
цефтазидиму или карбапенему.
К сожалению, синергизм — понятие вероятностное. К примеру, цефотаксим и гентамицин обладают синергизмом в среднем
в отношении около 70% штаммов Klebsiella pneumoniae. Правда,
на практике врач не знает, в какую группу — 70% с синергизмом
или 30% без него — попадает конкретный микроб от конкретного больного. Это связано с тем, что определение синергизма —
крайне трудоемкая методика, ее не используют в повседневной
микробиологической диагностике. Поэтому снижать дозы антибиотиков, рассчитывая на синергизм, нельзя.
103
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
Для антибиотиков группы аминогликозидов характерны
некоторые общие свойства. Во-первых, это касается спектра
антимикробной активности. Все аминогликозиды необходимо
рассматривать как средства для лечения грамотрицательной инфекции. Все они неактивны против анаэробов, обладают невысокой активностью против энтерококков и стрептококков, в том
числе пневмококков. Это и служит одной из причин малой эффективности монотерапии гентамицином в пульмонологии; другая — низкие концентрации в бронхолегочном секрете.
Кстати, указанные особенности спектра аминогликозидов
позволяют использовать их для коррекции дисбиозов кишечника. При приеме per os аминогликозиды могут уничтожить патогенные грамотрицательные бактерии в просвете кишечника.
К тому же они не затронут нормальных обитателей этой экониши — энтерококков и анаэробов. Кроме того, аминогликозиды не
всасываются из кишечника, а следовательно, если и не помогут,
то и не навредят. Не помочь они могут потому, что патогены,
даже чувствительные к антибиотику, имеют тенденцию выживать под слизистой или в мезентериальных лимфоузлах. Когда
же курс лечения заканчивается, они вновь колонизируют просвет
кишечника.
Вторая общая черта аминогликозидов — побочные эффекты. Тобрамицин и нетилмицин несколько меньше, чем гентамицин или амикацин, вызывают нарушения слуха или функции
почек. Вместе с тем ни один из них полностью не лишен отои нефротоксичности. Еще один момент осложняет применение
аминогликозидов. Они усиливают миорелаксирующее действие
общих анестетиков и курареподобных средств. Поэтому данные
антибиотики затруднительно широко использовать для периоперационной профилактики инфекций. Хотя, по мнению ведущих
специалистов, при необходимости на их фоне наркоз проводить
можно, поскольку современные технологии анестезии позволяют
обойти потенциальные проблемы.
Базовым аминогликозидом уже более 30 лет считается гентамицин. Он дешев и по сравнению со стрептомицином и канамицином более активен и/или вызывает меньше побочных явлений. Стрептомицин вынужденно остается в арсенале фтизиатров
из-за высокой активности против микобактерий туберкулеза.
104
Глава 5. Антибиотики, не относящиеся к бета-лактамным
https://t.me/medicina_free
Слово «вынужденно» употреблено потому, что стрептомицин
и канамицин служат одной из основных причин глухоты в нашей стране. Тобрамицин (Небцин, Бруламицин) и нетилмицин (Нетромицин) превосходят гентамицин по безопасности.
Амикацин в России — один из наиболее активных антибиотиков против грамотрицательной микрофлоры. Его следует рассматривать как препарат резерва наряду с карбапенемами, ципрофлоксацином, цефтазидимом и цефепимом. Тобрамицин во
многих странах также относят к антисинегнойному резерву, но
в России он уступает амикацину. Для всех других возбудителей,
кроме синегнойной палочки, существует полная перекрестная
резистентность между тобрамицином и гентамицином. Также
опубликованы отдельные сообщения об антисинегнойной активности нетилмицина. Вместе с тем в большом числе зарубежных
работ приводятся данные о том, что он существенно опережает
тобрамицин и тем более амикацин по распространенности устойчивых штаммов среди P. aeruginosa.
В международной литературе достаточно широко обсуждают
возможность однократного введения всей суточной дозы аминогликозида. В большинстве публикаций сообщается о большей
безопасности подобного режима терапии по сравнению с традиционным. Иногда также приводят данные о большей эффективности лечения. Создание высокого уровня антибиотика в крови
позволяет, по крайней мере теоретически, хотя бы частично нивелировать такой недостаток аминогликозидов, как их низкие
тканевые концентрации. Понятно также, что экономятся шприцы и труд медсестры.
В последние 20 лет активно стал применяться для лечения
больных муковисцидозом ингаляционный тобрамицин (ТОБИ,
Брамитоб). Ингаляционный путь введения позволяет создать
концентрации препарата непосредственно в очаге инфекции, превышающие МПК возбудителя в 10 раз. Благодаря этому удается
преодолеть резистентность микроорганизмов и минимизировать
риск системных побочных эффектов. Официальным показанием к назначению ингаляционного тобрамицина является «лечение хронической легочной инфекции, вызванной Pseudomonas
aeruginosa у пациентов с муковисцидозом». Поскольку в последнее время все чаще вентиляторассоциированные пневмонии
105
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
вызывают панрезистентные штаммы грамотрицательных бактерий, использование ингаляционного тобрамицина выходит за
рамки лечения только больных муковисцидозом. Имеется положительный опыт применения этого препарата в лечении нозокомиальной пневмонии [Мороз В.В. и др., 2013].
5.2. ФТОРХИНОЛОНЫ
Производные хинолона — это хорошо известные нитроксолин (5-НОК), налидиксовая кислота и ей подобные препараты.
Их используют преимущественно в урологии. Когда в молекулу
хинолона вводят атом(-ы) фтора, получается мощное антибактериальное средство фторхинолон. Фторхинолонов много, и для
каждого можно указать особенности в фармакокинетике и спектре антимикробной активности. Для практического использования фторхинолоны целесообразно разделить на две большие
группы по спектру антимикробной активности.
Препараты первой группы (офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) появились в начале 1980 г. Все они обладали
высокой активностью против грамотрицательных бактерий, но
низкой — против стрептококков, в том числе пневмококков.
Поскольку в те годы такой антимикробный спектр имели все препараты этого класса и сравнивать было не с чем, термин «фторхинолоны без антипневмококковой активности» не существовал.
Однако к середине — концу 90-х годов XX в. появились новые
фторхинолоны. Потребность в них возникла из-за широкого распространения в США и некоторых странах Западной Европы
(преимущественно южных — Италия, Испания, Франция) пневмококков, устойчивых к пенициллинам. Препараты специально
конструировали так, чтобы получить активность против пневмококков и других стрептококков, сохранив возможность бороться
с грамотрицательными бактериями.
С того момента фторхинолоны разделили на средства с антипневмококковой активностью и без нее. Иногда новые препараты называют еще «респираторными» фторхинолонами
(левофлоксацин, моксифлоксацин и др.), объясняя это тем, что
они способны подавить рост почти всех типичных возбудителей
внебольничных инфекций нижних дыхательных путей, включая
106
Глава 5. Антибиотики, не относящиеся к бета-лактамным
https://t.me/medicina_free
пневмококки, стафилококки, гемофильную палочку, моракселлы и другую внебольничную грамотрицательную микрофлору,
а также внутриклеточные патогены.
Фторхинолоны без антипневмококковой активности.
Первую группу составляют уже привычные ципрофлоксацин
17
(Ципробай, Ципролет, Цифран и т.д., в России его зарегистрировано несколько десятков торговых названий), офлоксацин
(Таривид, Заноцин) и пефлоксацин (Абактал). Поскольку из них
ципрофлоксацин самый активный, обсуждать будем именно его.
Если он неэффективен, то другие препараты этой группы тем
более не будут работать. Укажем единственное преимущество
одного из фторхинолонов, пефлоксацина, — он проникает через
гистогематические барьеры и соответственно в отличие от ципрофлоксацина может назначаться при менингитах.
Микробиологические показания к применению ципрофлоксацина можно оценить следующим образом. Он активен против
грамотрицательных патогенов, включая неферментирующие грамотрицательные бактерии (синегнойную палочку и ей подобные
возбудители), и малоактивен против анаэробов, стрептококков,
включая Streptococcus pneumoniae, и энтерококков. То есть его
антимикробный спектр (и других препаратов этой группы) напоминает спектр аминогликозидов.
Однако в отличие от аминогликозидов фторхинолоны не
обладают синергизмом с E-лактамными антибиотиками. И еще
одно серьезное отличие от аминогликозидов: хорошей чувствительностью к ципрофлоксацину (именно к нему, а не к другим
фторхинолонам) обладают стафилококки
18
. Другая привлекательная особенность фторхинолонов — они эффективны в отношении внутриклеточных возбудителей. В том числе, по крайне мере некоторые из них, против микобактерий туберкулеза.
Правда, лечение туберкулеза в этой книге не рассматривается.
17
Мы неоднократно сталкивались с ситуацией, когда врачи и провизоры
считают ципрофлоксацин цефалоспорином! И назначают его при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Это грубая ошибка, так как не удается
элиминировать самых частых возбудителей этой патологии — стрептококки,
включая пневмококк.
18
Это свойство фторхинолонов нашло применение в алгоритме лечения
остеомиелитов.
107
Часть I. Микробы и антибиотики
https://t.me/medicina_free
Фторхинолоны и аминогликозиды также имеют разные побочные эффекты (см. гл. 7).
Когда появились первые фторхинолоны, существовали оптимистичные прогнозы, что резистентность к этим препаратам развиваться не будет. Резистентность, естественно, появилась, причем она оказалась перекрестной внутри группы. Как уже сказано,
если ципрофлоксацин не работает, другие подобные средства
назначать нет смысла. Фторхинолоны могут иметь, а могут не
иметь перекрестную резистентность с антибиотиками из других
групп. Поэтому ципрофлоксацин может быть эффективным после безуспешного лечения цефтазидимом, карбапенемами или
амикацином. Но со временем его активность в отношении госпитальных штаммов Pseudomonas sp. значительно снизилась.
А иногда бывает неэффективным.
В таблице 9 представлена чувствительность синегнойной
палочки к ципрофлоксацину, амикацину и цефтазидиму в 2000
и 2002 гг. в стационаре, где работал один из авторов.
Таблица 9
Изменение чувствительности к ципрофлоксацину,
амикацину, цефтазидиму в 2000 и 2002 гг.
Ципрофлоксацин Амикацин Цефтазидим
всего
Год
штам-
мов, n
2000 95 74% (n = 70) 84 86% (n = 72) 81 27% (n = 22)
2002 138 62% (n = 85) 132 86% (n = 113) 141 81% (n = 114)
чувствитель-
ность штам-
мов, %
Как видно из табл. 9, внутри одной и той же группы патогенов сдвиги чувствительности к антибиотикам не совпадают.
Чувствительность к ципрофлоксацину упала на 12%, к цефтазидиму (Фортуму) выросла с 27 до 81% и не изменилась
к амикацину. Объяснить такую динамику можно различиями
в потреблении антибиотиков. Так, цефтазидим на указанный
период времени в стационаре был вообще выключен из списка
разрешенных к использованию антибиотиков, что и привело к
восстановлению чувствительности к нему. Что касается ципрофлоксацина и амикацина, то их в данном конкретном стационаре
108
всего
штаммов, n
чувствитель-
ность штам-
мов, %
всего
штам-
мов, n
чувствитель-
ность штам-
мов, %
Глава 5. Антибиотики, не относящиеся к бета-лактамным
https://t.me/medicina_free
используют редко, и только под контролем клинического фармаколога. Правда, врачи участковых поликлиник амикацин не
назначают, а ципрофлоксацин выписывают часто. Поэтому чувствительность к первому антибиотику сохраняется на стабильном уровне, а ко второму падает, возможно, из-за поступления
в больницу пациентов с уже имеющейся резистентностью.
Подобная непредсказуемость обуславливает принципиальную позицию авторов: фторхинолоны должны назначаться, если
среди всех антибиотиков именно они способны помочь пациенту.
При массовом использовании к ним развивается устойчивость,
и некоторые больные с серьезной патологией теряют единственный шанс на спасение.
К сожалению, сейчас в России существует тенденция использовать дешевые варианты ципрофлоксацина (типа Ципролета,
Цифрана и т.п.) для амбулаторного лечения бронхолегочной патологии. Во-первых, ранее указывалось, что эти средства малоактивны против Str. pneumoniae. В результате, как показало ис-
следование, после безуспешного назначения ципрофлоксацина
участковыми терапевтами пациентам с пневмонией их лечат уже
врачи стационаров [Богданов М.Б., Черненькая Т.В., 1999].
Во-вторых, в России существует риск потери терапевтической эффективности для целой группы мощных противомикробных средств резерва (см. табл. 9). Фторхинолоны нужно
оставить для реанимационных больных. Ведь в качестве антибиотиков участкового терапевта можно использовать и макролиды, и ампициллин, и цефалексин, и цефадроксил, и пероральные цефалоспорины II поколения, и ко-амоксиклав (Аугментин,
Амоксиклав). Выбор более чем достаточный.
Призыв авторов «фторхинолоны нужно оставить для ре-
анимационных больных» звучал как набат в предыдущих изданиях книги. Сегодня с сожалением можно констатировать,
что призыв не был услышан. Дешевый и доступный ципрофлоксацин повсеместно применяют в амбулаторной практике,
вплоть до глазных капель (?!), в результате мы все практически «потеряли» всю эту группу антибактериальных препаратов широкого спектра (фторхинолонов) для лечения реанимационных больных с жизнеугрожающими инфекциями.
109
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана