Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2789_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
Прокальцитонин — наиболее специфичный маркер бакте-
риальной инфекции у новорожденных, его уровень отражает степень бактериальной нагрузки и прямо коррелирует с тяжестью
септического процесса. Так:
• уровень PCT в пределах 0–0,25 нг/мл свидетельствует
о том, что наличие инфекционно-воспалительного процесса бактериальной этиологии маловероятно и антибиотики
не нужны или проводимая антибиотикотерапия адекватна;
• уровень PCT 0,3–2 нг/мл свидетельствует о бактериаль-
ной нагрузке, соответствующей локальному инфекционному процессу, может быть расценен как умеренный риск
развития сепсиса;
• повышение уровня PCT более 2 нг/мл ассоциируется
с высоким риском тяжелого сепсиса и/или септического
шока (чувствительность — 85%, специфичность — 93%).
По данным литературы, приведенные выше нормативные
значения биомаркера PCT применимы для новорожденных начиная с 3-х суток жизни, поскольку в первые 48 ч PCT может
повышаться и по другим причинам.
PCT включают в алгоритм для оценки выраженности инфекционно-воспалительного процесса при поступлении в отделение
и в динамике — для объективного мониторинга эффективности
лечения.
Не менее актуальной проблемой для неонатальной реаниматологии по частоте встречаемости и тяжести последствий
считаются перинатальные поражения головного мозга. Среди недоношенных новорожденных частота данной патологии может
достигать 40%. Гипоксико-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ)
и геморрагические поражения ЦНС (внутрижелудочковое кровоизлияние) увеличивают срок пребывания новорожденных
в реанимационном отделении, что, в свою очередь, повышает
риск развития госпитальных инфекций и сепсиса.
Из клинических проявлений ГИЭ в плане прогноза и отдаленных неврологических последствий наиболее неблагоприятны рецидивирующие судороги, мышечная гипотония, переход
фазы вялости и гипотонии в состояние выраженной гипервозбудимости и гипертонии мышц-разгибателей. По данным
литературы, у детей, которые перенесли асфиксию с последу-
290
Глава 23. Антибиотикотерапия у новорожденных, находящихся на ИВЛ
E
https://t.me/medicina_free
ющей клинической картиной ГИЭ, чаще развивался детский
церебральный паралич. Одной из наиболее тяжелых и частых
форм поражения головного мозга гипоксически-ишемического генеза является перивентрикулярная лейкомаляция. Среди
выживших недоношенных новорожденных частота этого поражения в зависимости от метода визуализации составляет
4,8–7,7%. Неврологические последствия перивентрикулярной
лейкомаляции обусловлены формированием фокального коагуляционного некроза перивентрикулярного белого вещества,
объективный признак которого — формирование кист в зонах
ишемического некроза. Прогноз зависит от распространенности
кистозной дегенерации. Наличие кист повышает риск развития тяжелых двигательных нарушений, задержки умственного
развития разной степени, зрительных и слуховых нарушений,
формирования микроцефалии. В то же время в ранние сроки
гипоксико-ишемические, геморрагические поражения не всегда
манифестируют явными неврологическими нарушениями и могут маскироваться другими общими симптомами критического
состояния.
Это послужило основанием для включения в комплекс обследования новорожденных в критическом состоянии современного биомаркера повреждения нервной ткани — специфичного
белка астроцитарной глии S100
.
Белок S100E экспрессируется и секретируется в основном
астроцитами и клетками микроглии, участвует в трансдукции
сигнала, в регуляции энергетического метаболизма клеток
ЦНС, а также модулирует пролиферацию и дифференцировку
нейронов и глии, определяет ряд иммунологических функций
ЦНС.
Нормальный уровень S100E в сыворотке крови 0,1 мкг/л
практически не встречается у новороженных, поступающих
в критическом состоянии. На момент поступления обычно регистрируются уровни S100E, повышенные в 2–3 раза по сравнению
с нормой, т.е. 0,2–0,3 мкг/л, у детей с судорожным синдромом —
более высокие цифры, в среднем 0,43 (0,3–0,6) мкг/л.
Повышение уровня биомаркера S100E в крови связано с повреждением нервной ткани любого генеза: при травмах, ишемических и геморрагических инсультах, ГИЭ, внутрижелудочковых
291
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
кровоизлияниях и др. Динамика его концентрации при тяжелых
поражениях ЦНС у новорожденных позволяет прогнозировать
исход заболевания. Повышение биомаркера S100E выявлено у детей с сепсисом и септической энцефалопатией, так как тяжелый
септический процесс затрагивает все органы и ткани, включая
ЦНС. Это позволяет рассматривать S100E в том числе в качестве
маркера, отражающего течение септического процесса. Таким образом, у новорожденных с тяжелым инфекционным процессом
S100E наряду с PCT может использоваться для оценки эффективности проводимой антибактериальной терапии, а при наличии
перинатального поражения ЦНС S100E является информативным
для оценки прогноза течения заболевания, опережая результаты
инструментальных исследований. Поэтому целесообразно одновременное определение биомаркеров PCT и S100E в динамике.
Концентрация крайне ослабленных, в том числе с позиций
иммунореактивности, больных в реанимационных отделениях
способствует колонизации пациентов госпитальными полире-
зистентными (так называемыми «проблемными») штаммами
микроорганизмов.
Идентификация «проблемных» госпитальных микроорганизмов методом ПЦР — перспективная альтернатива классическим культуральным методам диагностики инфекций в стационаре. Этот метод имеет особые преимущества для отделений
анестезиологии-реаниматологии благодаря экспрессности. Даже
небольшие количества ДНК возбудителя могут быть идентифицированы за счет многократного копирования специфических
последовательностей генетического материала искомого микроорганизма. Для диагностики госпитальных инфекций, связанных с так называемыми условно-патогенными микроорганизмами, целесообразно использовать количественное определение
копий ДНК, что позволяет избежать ложноположительных
результатов, связанных с контаминацией. Например, при случайной контаминации образца клинического материала госпитальным штаммом Pseudomonas aeruginosa с объекта внешней
среды количество ДНК-копий не превысит 50, в то время как
в материале от больного с текущим инфекционным процессом
число копий микробной ДНК будет определяться на несколько
порядков выше.
292
Глава 23. Антибиотикотерапия у новорожденных, находящихся на ИВЛ
https://t.me/medicina_free
Метод ПЦР позволяет обнаружить бактериальную и грибковую ДНК быстро и с высокой чувствительностью. Спектр
«проблемных» микрорганизмов — потенциальных возбудителей, доступных для ПЦР-идентификации, постоянно расширяется. В процессе исследования не требуется предшествующая
инкубация, получение чистой культуры микроорганизмов, поэтому лаборатория ПЦР-анализа может выдать результат уже
через 1–6 ч с момента взятия материала на исследование. Для
некоторых штаммов микроорганизмов, например золотистого
стафилококка, методом ПЦР можно определить также метициллинрезистентность (тест на MRSA). Появились наборы для
обнаружения устойчивости грамотрицательных бактерий к карбапенемам (тест на карбапенемазы).
Выбор оптимального режима антибактериальной терапии
в отделениях реанимации, куда поступают новорожденные для
проведения интенсивного лечения, сложен по нескольким причинам.
Во-первых, ввиду тяжести состояния этим больным на момент поступления уже проводится та или иная антибактериальная терапия, нередко с использованием нескольких классов препаратов и антибиотиков резерва.
Во-вторых, предшествующее пребывание в палатах интенсивной терапии и реанимационных отделениях родильных домов, большое число инвазивных процедур, интубация, использование центральных, периферических, мочевых катетеров и др.
нередко сопряжено с контаминацией или колонизацией этих
детей госпитальными полирезистентными микроорганизмами.
Алгоритм принятия решения для врача основан на конкретных результатах исследований. Результаты одномоментного комплексного обследования врач получает уже через несколько часов
после поступления новорожденного в критическом состоянии.
Результаты позволяют получить ответы на следующие вопросы:
выраженность бактериальной нагрузки (по биомаркеру PCT),
степень повреждения нервной ткани (по биомаркеру S100E) и,
как правило, выявить микроба-лидера, т.е. основную «мишень»
для этиотропной антимикробной терапии (по количеству копий
ДНК проблемных госпитальных возбудителей в материале от
больного).
293
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
Алгоритм, разработанный на основе современных биомаркеров, позволяет избежать избыточного «форсирования» антибиотикотерапии больным без инфекции, выявить детей на ранней
стадии инфекционного процесса, в кратчайшие сроки определить
«лидирующий» микроорганизм, осуществить выбор адекватного режима антибиотикотерапии, объективно оценить динамику
инфекционно-воспалительного процесса и при необходимости
целенаправленно провести коррекцию лечения.
Оборудование и реактивы для определения биомаркеров PCT
и S100E. Количественное измерение уровня биомаркеров PCT
и S100E можно производить различными методами на разных
анализаторах, однако важным условием для работы в неонатологии с больными, находящимися в критическом состоянии, считается возможность определения обоих показателей одновременно,
в минимальные сроки и в минимальном количестве сыворотки
(0,1 мл).
Для измерения уровня PCT и S100E на автоматическом
электрохемилюминесцентном анализаторе ELECSYS 2010 необходимы комплект реагентов Elecsys BRAHMS PCT и комплект
реагентов Elecsys S100E (Roche Diagnostics, Германия).
ELECSYS 2010 — полностью автоматизированная система:
автоматически загружает пробы, дозирует реагенты, промывает,
инкубирует и пипетирует, осуществляет контроль качества, не
нуждаясь в помощи оператора, что исключает ошибки, связанные с человеческим фактором. Анализатор способен одновременно проводить исследование восьми различных параметров
из одной пробы. Количество исследований составляет 60 в час.
Время получения результата — 9–18 мин. Применение автоматизированной системы позволяет определять уровни обоих биомаркеров одновременно из одной пробирки.
Допускается использование другого аналогичного прибора,
cоответствующего заявленным требованиям.
Количественное определение ДНК госпитальных микроорганизмов проводится в обычной ПЦР-лаборатории, оснащенной
боксами биологической безопасности II класса; амплификатором
«открытого типа» для использования тест-систем разных производителей с оптической системой для детекции результатов
в режиме реального времени (количество каналов не менее 4,
294
Глава 23. Антибиотикотерапия у новорожденных, находящихся на ИВЛ
https://t.me/medicina_free
оптимально — 5) — для проведения реакции ПЦР в реальном
времени; и компьютер для взаимодействия с амплификатором
и обработки полученных данных. Авторы имеют положительный
опыт работы со следующими комплектами реагентов:
• для ПЦР-амплификации ДНК бактерий — основных воз-
будителей госпитальных инфекций в реаниматологии:
метициллинчувствительный золотистый стафилококк/
methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA), MRSA,
метициллинрезистентные коагулазонегативные стафилококки/methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci
(MRCoNS), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumonia,
Acinetobacter spp. и др.;
• для ПЦР-амплификации ДНК грибов Candida albicans,
C. glabrata, C. krusei.
Применялись также наборы с гибридизационной флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени»: «АмплиСенс®
MRSA-FL», «АмплиСенс® Pseudomonas aeruginosa-FL» и др.,
комплект реагентов для выделения ДНК/РНК из биоматериала
«Рибо-преп» производства ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии».
Материалом для детекции ДНК микроорганизмов могут
быть аспират из трахеи, кровь, отделяемое пупочной ранки,
кожные соскобы, мазки со слизистых. Выбор локусов для исследования определяется лечащим врачом индивидуально для
каждого ребенка в зависимости от предварительного диагноза
при поступлении, клинической картины и анамнестических данных. Когда клинически и инструментально верифицировать очаг
инфекционного процесса не удается, наиболее целесообразно
исследовать кровь (одновременно с рутинным забором крови
для посева на бактериемию) и/или аспират из трахеи. При наличии клинических показаний к проведению спинномозговой
пункции, если тяжесть состояния пациента позволяет провести
эту манипуляцию, спинномозговая жидкость (ликвор) наряду
с рутинным исследованием проверяется на содержание ДНК
микроорганизмов (необходимо 0,1 мл образца ликвора).
Режимы антибиотикотерапии. Краткое описание алгоритма. В каждом реанимационном отделении, как правило, ис-
пользуют несколько режимов эмпирической антибиотикотера-
295
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
пии. Для новорожденных применяют так называемой «режим
стартовой терапии» (например, на основе цефалоспорина II по-
коления цефуроксима), более усиленный — «рабочий режим»
(например, на основе цефалоспоринов III или IV поколений —
цефтазидим, цефепим), а также режим «максимальной терапии»
(на основе карбапенемов). Все три режима — стартовый, рабочий
и максимальный — периодически пересматриваются в зависимости от эпидемиологических показателей данного отделения,
в них может меняться базовый антибиотик или добавляться второй препарат, например активный в отношении MRS или грибов.
Выбор режима антибиотикотерапии необходимо сделать
с первых часов от момента поступления больного ребенка, т.е.
обычно выбор антибиотиков при поступлении эмпирический,
носит субъективный характер и часто определяется общей тяжестью состояния больного. Предложенный комплекс обследования включает определение уровней биомаркеров, что позволяет
ограничить назначение «максимального режима» только прямыми показаниями.
Данные ПЦР-анализа о количестве копий ДНК потенциальных возбудителей позволяют осуществить выбор антибактериальных препаратов более целенаправленно, такой режим антибиотикотерапии называется этиотропным.
Краткое описание алгоритма. В разработанном алгоритме предусмотрен дифференцированный выбор режима антибиотикотерапии под контролем биомаркеров в трех наиболее сложных ситуациях.
Ситуация 1. На момент поступления ребенка в критическом
состоянии предлагается эмпирический выбор одного из трех ре-
жимов, ориентируясь на уровень PCT: стартовый режим, рабочий
режим или максимальный режим.
Ситуация 2. При ухудшении состояния ребенка или отсутствии положительной динамики на фоне проводимой терапии
показано повторное определение биомаркеров. Динамика уровней S100E и PCT позволяет выявить две принципиально разные
группы новорожденных:
• больные, тяжесть состояния которых не связана с бакте-
риальной инфекцией, которые не нуждаются в форсировании антибиотикотерапии, им показаны дообследова-
296
Глава 23. Антибиотикотерапия у новорожденных, находящихся на ИВЛ
https://t.me/medicina_free
ние, консультации специалистов (невропатолога, хирурга
и др.);
• больные c инфекцией, для которых назначенная ранее те-
рапия оказалась неэффективной, которым показана экстренная смена режима антибиотикотерапии (нужен препарат другой группы или выбор оптимальной комбинации
антибиотиков) с учетом результатов количественного анализа ДНК проблемных возбудителей.
Ситуация 3. При необходимости длительного лечения в реанимационном отделении (ИВЛ, состояние после хирургического
вмешательства и др.) при наличии клинических показаний для
антибиотикотерапии проводится мониторинг уровня биомаркеров и коррекции индивидуально подобранного этиотропного
режима антибиотикотерапии.
Интерпретация результатов первичного обследования.
При первичном обследовании ребенка на момент поступления
в реанимационное отделение определяют все биомаркеры, но
основным ориентиром служит уровень PCT. Нормальные значения биомаркера PCT отражают низкую степень микробной
нагрузки на момент исследования. Чаще такая ситуация бывает
среди глубоконедоношенных детей, тяжесть состояния которых обусловлена незрелостью и дыхательными расстройствами.
Нормальный уровень маркера в данном случае свидетельствует
об отсутствии необходимости форсировать антибиотикотерапию. В то же время нормальный уровень PCT вовсе не исключает наличие сепсиса или локального инфекционно-воспалительного процесса. Довольно распространена ситуация, когда
низкий уровень PCT может отмечаться у детей, в том числе
имеющих явные клинические признаки инфекционного процесса, если на предыдущих этапах (в роддоме, другом стационаре)
им были назначены антибиотики и в момент обследования они
лечатся антибиотиками самого широкого спектра действия (например, карбапенемами). Таким образом, если у ребенка с признаками инфекции PCT в норме, это означает, что назначенная
ранее антибиотиктерапия адекватна и ее можно продолжить.
Нормальный уровень PCT можно расценить как отсутствие бактериальной инфекции у доношенного новорожденного при соответствующей клинической картине (признаков инфекции нет)
297
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
и уверенности в том, что антибактериальная терапия ребенку
не проводилась.
Умеренное повышение уровня PCT в пределах 0,5–2 нг/мл
как у доношенных, так и у недоношенных детей свидетельствует
о течении локального инфекционно-воспалительного процесса.
Надо отметить, что при адекватной антибактериальной терапии
нормализация уровня PCT достигается быстро, уже в течение
2–3 дней от начала лечения. Если же повышенный уровень
PCT сохраняется на фоне терапии более 3 дней, это указывает на недостаточную эффективность лечения и риск развития
сепсиса, т.е. требует коррекции антибиотикотерапии. Подобрать
целенаправленную (этиотропную) терапию поможет оценка результатов ПЦР-анализа количества копий ДНК госпитальных
микроорганизмов. С высокой вероятностью может оказаться достаточно эффективным комбинация на основе рабочего режима,
тогда максимальный режим на основе карбапенемов может и не
понадобиться. Имеются наблюдения, что сохранение повышенных уровней PCT в течение продолжительного времени может
служить симптомом катетерассоциированной инфекции у новорожденного ребенка. Разумно повторить исследование на ДНК
MRSA, возможно, заменить внутривенный катетер, решить вопрос о целенаправленной терапии ванкомицином или линезолидом.
Высокий уровень PCT ассоциирован с высоким риском развития тяжелого сепсиса, полиорганных нарушений и/или септического шока. Важно подчеркнуть, что если состояние ребенка
ухудшается и у него выявлен уровень PCT более 2 нг/мл на фоне
антибиотикотерапии, которая проводится уже как минимум несколько дней, то лечение такого больного нужно расценить как неэффективное и провести безотлагательную смену антибиотиков.
В проведенном ранее исследовании показано, что среди
недоношенных детей с исходно высоким уровнем PCT (более
5 нг/мл) эффективность антибактериальной терапии была высокой только при назначении комбинации карбапенемов с ванкомицином или линезолидом. У доношенных детей даже при
высоком PCT достаточно эффективными были рабочие режимы
(цефалоспорины III–IV поколения — цефтазидим или цефепим)
в комбинации с ванкомицином или линезолидом.
298
Глава 23. Антибиотикотерапия у новорожденных, находящихся на ИВЛ
https://t.me/medicina_free
Возможность детекции и количественного определения
числа копий ДНК проблемных микроорганизмов методом ПЦР
в сложных моментах приобретает неоценимую роль, позволяя
выявить микроба — лидера инфекционного процесса. Выбор
оптимального режима антибактериальной терапии для конкретного больного опирается на результаты этого исследования, поскольку сегодня даже максимальный режим на основе карбапенемов имеет свои ограничения. Известно, что ряд госпитальных
неферментирующих грамотрицательных возбудителей устойчив
к карбапенемам, поэтому для лечения могут потребоваться режимы антибиотикотерапии на основе альтернативных препаратов,
которые приведены в алгоритме.
Как показали наши исследования, биомаркер повреждения
нервной ткани белок S100E в различной степени повышен практически у всех новорожденных, поступающих в реанимационное
отделение в критическом состоянии. Повышение концентрации
S100E не зависит от этиологии действующего агента, поэтому оно
наблюдается не только у больных с травматическим, гипоксическим, геморрагическим поражением ЦНС, но и при септических
процессах, особенно протекающих с явлениями энцефалопатии.
При статистической обработке данных у новорожденных обнаружена достоверная корреляционная связь между биомаркерами PCT и S100E (r = 0,47, p < 0,05). Если у тяжелых больных
S100E в динамике проявил тенденцию к нарастанию, крайне
важно дифференцировать, связано ли повышение уровня S100E
с последствиями перенесенной гипоксии или с прогрессированием септического процесса. При высоких значениях биомаркера S100E (более 0,5 мкг/л) в сочетании с повышенным уровнем
PCT необходимо исключить инфекцию ЦНС и отек мозга, т.е.
провести дообследование. Следовательно, при коррекции антибактериальной терапии отдать предпочтение препаратам, хорошо проникающим через гематоэнцефалический барьер, и не назначать антибиотики, потенциально повышающие судорожную
активность (имипенем/циластатин).
Исходное значение S100E, полученное при первичном обследовании больного, используется для сравнения с последующими
уровнями S100E при мониторинге, что важно для оценки эффективности выбранной терапии.
299
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана