Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_2789_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
Как уже указывалось ранее, ряд авторов предлагают рассматривать полиорганную недостаточность как своеобразную
реакцию адаптации, сходную с явлением гибернации — через
ингибицию митохондрий. Одна из версий: прямое повреждающее действие на митохондрии могут оказывать такие эндогенные
газообразные соединения, как оксид азота (NO), оксид углерода
(CO), сероводород (H
S), тем более что все три газа образуются
2
при воспалении. В литературе есть данные о способности этих газов ингибировать IV комплекс дыхательной цепи митохондрий,
препятствуя передаче электронов и образованию супероксид радикалов, которые ведут к формированию пероксинитритов, а более реактивные формы ингибируют I комплекс обратимо через
нитрозилирование или необратимо через нитрование [Frost M.T.
et al., 2005]. При истощении глютатиона, важного митохондриального антиоксиданта, возникает повреждение комплекса I дыхательной цепи митохондрий активными формами кислорода.
Результаты наших исследований в области микробного метаболизма легли в основу нового направления в изучении сепсиса — роли бактериальных экзометаболитов в развитии сепсиса,
в том числе посредством влияния метаболитов микробного происхождения на функции митохондрий.
Микробиом и экзометаболиты бактерий. Известно, что
в организме человека различают четыре группы тканей — эпителиальную, соединительную, нервную и мышечную. «Пятой
тканью» называют микробиом человека, т.е. совокупность клеток микроорганизмов, населяющих биоценозы, и прежде всего
кишечник человека. Сегодня можно говорить о реальном участии так называемой «пятой ткани» в метаболических процессах
организма человека.
Микробиом здорового человека насчитывает до 500–1000
видов микроорганизмов и состоит из астрономического числа
микробных клеток (10
13
–1014). Важно иметь в виду, что число
генов у микробиоты кишечника в 100 раз больше, чем в геноме
человека [Gill S.R. et al., 2006], что и объясняет значительно более высокую приспособляемость микробиома к изменениям условий среды обитания по сравнению с организмом самого человека [Shenderov B.A., 2007; Shenderov B.A., 2013]. Поскольку для
микробиома именно организм человека служит средой, критиче-
270
Глава 21. Cепсис
https://t.me/medicina_free
ские состояния, сопровождающиеся изменениями параметров
гомеостаза человека, бактериями будут переноситься лучше, чем
клетками самого человека, за счет расширенных возможностей
к экспрессии генов, обеспечивающих выживание бактерий в измененных условиях. Другими словами, прогрессирование любого тяжелого заболевания неизменно приводит к нарушениям
метаболизма, а клетки и ткани организма человека имеют в сравнительном плане более ограниченные компенсаторные возможности в поддержании жизнедеятельности, чем микробиом.
Важно отдавать себе отчет, что микробиом не просто выживает, а на определенных этапах заболевания (при развитии органных нарушений, т.е. при критических состояниях) начинает
работать против организма хозяина, в биологическом плане,
по-видимому, воспринимая человека (его ткани, органы, клетки
и субклеточные структуры — митохондрии) как конкурента в ус-
ловиях ограниченных ресурсов.
Предложена принципиально новая гипотеза о механизме
влияния бактерий на митохондриальную дисфункцию и гормональную регуляцию в организме человека посредством низкомолекулярных экзометаболитов бактерий, а именно, АММ.
Нарушение этой регуляции играет роковую роль в развитии и танатогенезе сепсиса.
В основе нашего научного поиска — представления о том,
что микробиом располагает системой сигнальных молекул, которые в норме направлены на регуляцию метаболической активности и численности составляющих его сотен видов бактерий.
В случае развития критического состояния ряд сигнальных молекул «устремляются» во внутренюю среду человека (кровь),
а в качестве основной мишени «выбирают» клетки организма
хозяина (и/или митохондрии). Нам удалось установить химическую структуру низкомолекулярных микробных метаболитов,
которые продуцируются и потребляются бактериями, составляющими микробиоту здорового организма. Наиболее значимые
из них имеют ароматическое строение, поэтому мы их называем
«ароматические микробные метаболиты». Установлено, что их
271
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
уровни в крови человека достоверно изменяются при сепсисе. Так, некоторые из АММ в крови повышаются при сепсисе
многократно, в 8–10 раз и более. Это позволяет использовать
определенные микробные метаболиты для диагностики сепсиса
[Белобородова Н.В. и др., 2011], а их суммарное количество —
для мониторинга эффективности лечения в качестве маркеров,
отражающих степень микробной нагрузки.
На сегодняшний день установлено, что и негидроксилированные и гидроксилированные АММ способны влиять на функцию митохондрий [Fedotcheva N.I. et al., 2008; Федотчева Н.И.
и др., 2010; 2012], но точки приложения их действия и эффекты
существенно отличаются.
Получены также данные, что именно гидроксилированные
АММ, доминирующие в метаболическом профиле фенольных
метаболитов сыворотки крови у больных сепсисом, влияют на
функциональное состояние нейтрофилов, подавляя их активность, что может играть существенную роль в развитии иммуносупрессии. Результаты клинических и экспериментальных исследований об участии АММ в септическом процессе
отражены в публикациях [Белобородова Н.В., и др., 2011а;
2011б; Белобородова Н.В., 2012; Белобородова Н.В. и др., 2012;
Beloborodova N. et al., 2012; 2012а].
Важно отметить, что предложенная концепция о роли АММ
в патогенезе сепсиса не отрицает, а, напротив, может логично
объединить приведенные выше представления о роли митохондриальных и метаболических нарушений и объяснить загадочный механизм обратимости органных дисфункций на ранних
стадиях септического процесса.
272
ПСЕВДОМЕМБРАНОЗНЫЙ КОЛИТ:
https://t.me/medicina_free
ЭТИОЛОГИЯ, СИМПТОМАТИКА,
22
ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
И ПРОФИЛАКТИКА
тиология. Еще в начале XX в. тысячи людей погибали от
дизентерии, пневмоний, раневых инфекций. Открытие анти-
Э
биотиков и внедрение их в клиническую практику позволило
спасти миллионы человеческих жизней. Сегодняшнюю медицину невозможно представить без противомикробных препаратов.
Использование антибиотиков в европейских странах в 2011 г., выраженное в условных суточных дозах/defined daily doses (DDD),
составляло 15–45 суточных доз на 1 тыс. населения в сутки [New
WHO report, 2014]. Ежегодно в России через аптечную сеть
продается 170–180 млн упаковок антибиотиков более чем на
20 млрд руб. В настоящее время в российских аптеках реализуется
порядка 370 различных брендов антибиотиков, которые производятся 240 производителями [DSM Group, 2016].
В настоящее время доказано, что нерациональное и необоснованное применение противомикробных препаратов ведет
к росту устойчивости бактерий к антибиотикам и увеличению
этиологической роли микроорганизмов, ранее не встречавшихся в структуре основных возбудителей [Ashiru-Oredope D. et al.,
2012]. К числу таких патогенов относится Clostridium difficile.
Токсигенный штамм C. difficile — этиологический агент псевдомембранозного колита.
Первое сообщение об энтероколите с летальным исходом
было сделано Billroth в 1867 г. [Coutsoftides T. et al., 1979].
273
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
В 1893 г. американский хирург J. Finney описал клинический
случай диареи, закончившийся смертью пациентки. На аутопсии
в кишечнике больной были обнаружены образования, описанные
как «дифтеритические мембраны». В последующем такое поражение кишечника получило название «псевдомембранозный колит». До внедрения антибиотиков в клиническую практику это
заболевание встречалось очень редко у пациентов, перенесших
обширные операции на ЖКТ. Диагноз устанавливали только при
аутопсии. Патоморфологические данные свидетельствовали об
инфекционной природе этого заболевания, но в течение длительного времени установить истинного возбудителя не удавалось.
В 1960-х годах этиологическим фактором псевдомембранозного
колита считался Staphylococcus aureus [Hummel R.P. et al., 1954;
Keeffe E.B. et al., 1974]. Тем не менее применение антибиотиков
с антистафилококковой активностью для профилактики и лечения инфекционных осложнений увеличивало частоту диареи
у пациентов и приводило к развитию тяжелых форм энтероколита. Только во второй половине 1970-х годов была доказана
этиологическая роль C. difficile в развитии псевдомембранозного
колита [Chang T.W. et al., 1978; George R.H. et al., 1978].
Clostridium difficile — грамположительные, спорообразующие
анаэробные бактерии, впервые были описаны I. Hall и E. O’Toole
в 1935 г. Название difficile (от difficult — сложный) исследователи дали этой клостридии, сославшись на «необычные трудности,
которые встретились при ее изоляции и изучении» [Sneath P.H.A.
[ed.] et al., 1986].
C. difficile широко распространены в природе. Они были
обнаружены в морских отложениях и почве, выделены из кишечника верблюдов, лошадей, собак, кошек и домашних птиц.
Бессимптомное носительство C. difficile среди взрослых людей
встречается в 1,9–4% [Aronsson B. et al., 1985; Alfa M.J. et al., 1988].
Споры C. difficile устойчивы к воздействию химических
и физических факторов и могут длительно оставаться жизнеспособными в условиях окружающей среды.
Факторами патогенности C. difficile служат токсины А и В,
которые в организме человека проявляют синергизм действия.
Токсин А — энтеротоксин, нарушающий барьерную функцию
слизистой оболочки кишечника. Токсин В — цитотоксин. Он
274
Глава 22. Псевдомембранозный колит: этиология, симптоматика, диагностика
https://t.me/medicina_free
сильнее токсина А в 1 тыс. раз и для развития инфекции обязателен. В эксперименте пикограмм токсин В способен оказывать
цитопатический эффект. В большинстве своем при псевдомембранозном колите поражение ограничено толстой кишкой. При
тяжелых формах заболевания возможны системные осложнения,
в том числе лихорадка, гипотензия и шок. В экспериментах на
животных показано, что это связано с системным распространением токсинов [Steele J. et al., 2012]. Около 10% штаммов
C. difficile, выделенных в стационарах, продуцируют бинарный
токсин/binary toxin (цитолептический дистилляционный ток-
син/сytolethal distending toxin — CDT). Этот токсин относится
к семейству клостридиальных iota-like-токсинов. Штаммы, продуцирующие бинарный токсин, отличаются повышенной вирулентностью. У пациентов, инфицированных таким штаммом,
псевдомембранозный колит протекает в более тяжелой форме,
чаще отмечаются рецидивы заболевания и летальные исходы
[Gonçalves C. et al., 2004; Schwan C. et al., 2009; Lanis J.M. et al.,
2010]. Штаммы C. difficile, не продуцирующие токсины, непатогенны.
Ведущими факторами риска развития псевдомембранозного колита служат предшествующая антибактериальная терапия
и госпитализация в течение последних 3 мес. Прием противомикробных препаратов — основной фактор риска развития инфекции, вызванной C. difficile. Антибиотики подавляют нормальную микрофлору кишечника и создают нишу для развития
вегетативных форм клостридий. Самый высокий риск развития
псевдомембранозного колита в течение первого месяца после
лечения антибиотиками. Развитие заболевания могут вызвать
любые противомикробные препараты, но чаще всего псевдомембранозный колит отмечается после лечения клиндамицином, хинолонами, цефалоспоринами II, III поколения и карбапенемами. Наименьшим «колитогенным» действием обладают
макролиды, тетрациклины, тигециклин [Aronsson B. et al., 1985;
Garey K.W., Dao-Tran T.K. et al., 2008; Garey K.W., Sethi S. et al.,
2008; Hensgens M.P. et al., 2012].
Кроме основных, описаны и другие факторы риска развития
псевдомембранозного колита. Ряд исследователей указывают,
что риск инфицирования C. difficile увеличивается у пациентов
275
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
старше 65 лет [Schwan C. et al., 2009; Lanis J.M. et al., 2010;
Hensgens M.P. et al., 2012]. Вероятно, это связано с возрастными нарушениями микроэкологии кишечника и ослаблением
иммунитета. В группу риска попадают пациенты, получающие
терапию ингибиторами протонной помпы и Н
-блокаторами
2
[Schwan C. et al., 2009; Hensgens M.P. et al., 2012].
Число фактов внутрибольничного заражения C. difficile в последние годы увеличивается во всем мире. Так, в 2009 г. в США
зарегистрировано 336 тыс. случаев псевдомембранозного колита, что составляет 1% всех госпитализаций в стационары этой
страны [Lucado J. et al., 2012]. В Саксонии за 5 лет заболеваемость увеличилась в 6 раз [Burckhardt F. et al., 2008]. В крупных
стационарах распространенность заболевания может достигать
40,3 случая на 100 тыс. койко-дней [Hensgens M.P. et al., 2012].
По данным многоцентрового исследования, проведенного в 183
стационарах США, в структуре возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, C. difficile занимает
1-е место (12,1%), опережая таких возбудителей, как S. aureus
(10,7%), K. pneumoniae (9,7%) и E. coli (9,3%) [Magill S.S. et al.,
2014]. В России инфекция, вызванная C. difficile, не подлежит
обязательной регистрации, поэтому оценить реальную заболеваемость и распространенность этого возбудителя не представляется возможным. Во многих стационарах псевдомембранозный
колит не рассматривается как серьезная проблема, а без проведения обследования пациентов на C. difficile-инфекцию многие
эпизоды заболевания остаются недиагностированными. Однако
замкнутые пространства стационаров с большим скоплением людей, имеющих различные факторы риска, способствуют передаче
C. difficile контактным путем через руки медицинского персонала и различные предметы ухода [Cohen S.H. et al., 2010].
Клиническая картина C. difficile-инфекции может разли-
чаться в зависимости от степени тяжести заболевания. Типичны
проявления — водянистый стул, боли в животе и субфебрильная
температура. Часто отмечают лейкоцитоз и гипоальбуминемию.
Частота стула достигает 10 раз в сутки, при тяжелых формах доходя до 20–30 раз. Диарея носит упорный характер, и при отсутствии лечения у пациентов быстро развиваются водно-электролитные нарушения. Легкие формы псевдомембранозного
276
Глава 22. Псевдомембранозный колит: этиология, симптоматика, диагностика
https://t.me/medicina_free
колита часто остаются не диагностированы. При тяжелом течении ведущими становятся системные проявления заболевания:
спутанность сознания, гектическая лихорадка, вентиляционные
нарушения, выраженный лейкоцитоз, вплоть до лейкемоидных
реакций, значительные электролитные расстройства. У пациентов с таким вариантом течения заболевания может развиваться
токсическая дилатация толстой кишки при отсутствии диареи
[Bobo L.D. et al., 2011].
Рецидивы псевдомембранозного колита отмечаются примерно в 20% случаев [Wenisch J.M. et al., 2012]. Причиной рецидива инфекции может быть как неполная санация кишечника
пациента от спор, так и повторное заражение. Факторами риска
рецидивирования заболевания являются продолжающаяся антибактериальная терапия, применение антисекреторных препаратов и пожилой возраст больных [Garey K.W., Sethi S. et al., 2008].
Смертность при псевдомембранозном колите зависит от тяжести симптомов, сопутствующих заболеваний, возраста пациентов и колеблется в пределах 9,3–22% [Bauer M.P. et al., 2011;
Wenisch J.M. et al., 2012; Berdichevski T. et al., 2013; Lessa F.C.
et al., 2015]. При развитии молниеносной формы заболевания
летальность достигает 53% [Lamontagne F. et al., 2007].
Диагностика основана на комплексной оценке анамнеза, клинических, лабораторных и инструментальных данных
[Bartlett J.G., Gerding D.N., 2008].
Псевдомембранозный колит может быть заподозрен у пациентов с диареей, из анамнеза которых известно о предшествующей в течение 2 мес. антибактериальной терапии, госпитализации в другое лечебное учреждение или у которых диарея
развилась спустя 72 ч после настоящей госпитализации. Для
подтверждения диагноза необходимо проведение лабораторноинструментальных методов обследования. Изменения, выявляемые при общеклинических лабораторных исследованиях крови и кала, рентгенологическом и ультразвуковом исследовании
брюшной полости, неспецифичны. Они помогают установить
степень тяжести заболевания.
Эндоскопическое исследование позволяет оценить выраженность морфологических изменений в кишечнике. В тяжелых ситуациях заболевания при эндоскопическом исследова-
277
Часть III. О самом проблемном
https://t.me/medicina_free
нии отмечают диффузную гиперемию и отечность слизистой
оболочки кишечника с утолщением стенки кишки. На поверхности обнаруживают характерные фибринозные бляшки желтовато-белого цвета (псевдомембраны) 2–10 мм в диаметре, имеющие тенденцию к слиянию при прогрессировании процесса.
Гистологическое исследование выявляет, что псевдомембраны
состоят из фибрина, слизи, эпителиального детрита, разрушенных нейтрофилов. Типичная макроскопическая картина изменений в кишечнике позволяет подтвердить диагноз. На ранних
стадиях заболевания псевдомембраны в кишечнике не обнаруживаются. В связи с плохой переносимостью пациентами исследования, невысокой чувствительностью и риском перфорации
кишки показания к эндоскопическому исследованию при псевдомембранозном колите ограничены [Bartlett J.G., Gerding D.N.,
2008; Berdichevski T. et al., 2013].
При классическом бактериологическом исследовании можно
выделить и идентифицировать C. difficile. Но без последующего
определения продукции токсинов данный метод не позволяет отличить бессимптомное носительство нетоксигенного штамма от
C. difficile-инфекции. Кроме того, бактериологическое исследование требует длительного времени и значительных материальных затрат. Это ограничивает показания к проведению данного
анализа. Он используется только для научных и эпидемиологических целей.
Основным методом подтверждения диагноза псевдомембранозного колита является обнаружение токсинов C. difficile
в кале. Современные международные рекомендации по диагностике C. difficile-инфекций предлагают использование нескольких вариантов диагностических тестов (табл. 15) [Crobach M.J.
et al., 2009; ASM, 2010; Surawicz C.M. et al., 2013; Debast S.B. et al.,
2014]. Предложенные методы обладают различной чувствительностью, специфичностью и стоимостью.
Согласно рекомендациям Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней/European Society
of clinical microbiology and infectious disease (ESCMID) обследование пациентов на C. difficile-инфекцию должно проводиться
только при наличии жидкого стула [Crobach M.J. et al., 2009].
Образцы оформленного кала необходимо исключать из анализа.
278
Таблица 15
https://t.me/medicina_free
Комментарий
нообразования. Ограниченное применение из-за высокой стоимости
и длительности. Чистая культура необходима для определения чувстви-
тельности к антибиотикам у больных в критическом состоянии и во
низкая стоимость, низкая специфичность. Для положительных образ-
цов необходимо подтверждение токсинообразования
специфичность, низкая стоимость. Чувствительность зависит от про-
изводителя тест-систем
зультатов в связи с низкой специфичностью. Не рекомендуется для
скрининга. Высокая стоимость
зуется для рутинной диагностики. Высокая стоимость и трудоемкость
время внутрибольничных вспышек
получения
Время для
результата, ч
Основные методы диагностики C. difficile-инфекций
Метод исследования
2 Метод для первоначального скрининга. Высокая чувствительность,
Определение глутаматдегидро-
геназы (ГДГ) методом иммуно-
ферментного анализа (ИФА)
Определение токсинов А и В 2 Подтверждающий тест для ГДГ-положительных образцов. Высокая
4 Высокая чувствительность. Возможность ложноположительных ре-
ПЦР-диагностика для выявле-
ния генов, кодирующих обра-
зование токсинов
Определение цитотоксичности 24–72 ч «Золотой стандарт» для определения токсинов в кале. Редко исполь-
Более 3 дней При выделении чистой культуры обязательно подтверждение токси-
Культуральное (бактериологи-
ческое) исследование
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана