Глава 2 Антидепрессанты (фармакологические спектры действия, осложнения

терапии)

2.1. Введение

Депрессия является важной проблемой здравоохранения во всем мире. Эпидемиологические исследования показывают, что риск развития депрессии у мужчин в течение жизни составляет до 12%, у женщин – до 26%. Кроме того, среди больных, получающих антидепрессивную терапию, около 80% имеют рекуррентное депрессивное расстройство. Высокая частота и склонность к рекуррентному или хроническому течению этой патологии заставляет врачей с большим вниманием и требовательностью подходить к вопросу антидепрессивной терапии. Достижения психофармакологии последних лет расширили возможности лечения депрессии, позволив не только психиатрам, но и врачам других специальностей проводить терапию более дифференцированно и качественно, снижая число терапевтических неудач.

При выборе того или иного метода большинство специалистов руководствуется двумя основными критериями: эффективности и безопасности, от которых в основном и зависит успех или неудача проводимой терапии.

Эффективность. Многие из существующих препаратов эффективны лишь в трех случаях из четырех, причем чаще речь идет не о полном купировании симптомов, а об их частичном или временном уменьшении. Требования к эффективности антидепрессантов, как важнейшему условию качества проводимой терапии, находятся в центре внимания и обсуждения ученых и постоянно повышаются. Подчеркивается, что понятие эффективности должно затрагивать сразу несколько аспектов:

-антидепрессивный эффект препарата должен быть мощным, выраженным при депрессиях любой степени тяжести;

-он должен наступать как можно быстрее;

-купироваться должны все симптомы, которые беспокоят больного, например, тревога, расстройства сна, а не только сниженное настроение;

На сегодняшний день удовлетворение всем этим требованиям становится все более реальным.

Безопасность. Другой очень частой причиной терапевтических неудач является отказ пациентов от предлагаемой терапии. Побочные эффекты способствуют этим неудачам в такой же степени, как и низкая эффективность препаратов. Исследования показывают что треть пациентов самостоятельно прекращают прием лекарств в течение первых 6 недель лечения, причем две трети пациентов даже не говорят об этом своему врачу, чтобы не обидеть его. 60-70% подобных отказов связаны с побочными эффектами. При лечении ТЦА появление в 40-50% случаев серьезных побочных эффектов является обычным делом. ТЦА должны быть абсолютно противопоказаны для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; необходимо также пом-

нить, что эти препараты - самая частая причина смертей, связанных с передозировкой лекарств. ИОЗС, безусловно, переносятся больными намного лучше, однако их специфические побочные эффекты, в частности, сексуальные нарушения, встречающиеся по разным данным от 8% до 75%, также приводят к отказу больных от длительной терапии.

Риск использования антидепрессантов у проблемных больных (по М.Ю. Дробыжев, 2006)

2.2.Алгоритм успешного лечения депрессии

1.Оценка адекватности обращения пациента с депрессией за по-

мощью:

-к психиатру или психотерапевту;

-к другим специалистам.

Часто депрессия зашторивается соматовегетативными проявлениями. Поиск заболеваний внутренних органов затягивается, удручает больных, вызывает у них недовольство, усугубляет расстройство настроения.

2. Этиологическая оценка депрессии:

Необходимо, чтобы лечение было не только симптоматическим (антидепрессивным), но и комплексным этиопатогенетическим.

По Кильгольцу – одному из самых авторитетных исследователей депрессий – все они могут быть разделены на 3 группы:

а) соматически или физически обусловленные – вследствие АГ и ИБС; инфекционных заболеваний; язвенной болезни; остеохондроза позвоночника; СД – сахарного диабета; вегетодистоний; ХОБЛ; ХСН; и мн. др. заболеваний и поражений тела и внутренних органов; в эту же группу входят депрессии цереброгенные или органические (атеросклеротические, при ОНМК, вследствие дисциркуляторных энцефалопатий, опухолей головного мозга, при болезни Паркинсона; алкогольная депрессия; наркоманическая депрессия и мн. др.);

б) психогенные депрессии (депрессивный невроз; депрессии развития; депрессивные расстройства адаптации; депрессии вследствие нервнопсихического истощения; и, наконец, реактивная депрессия как психоз);

в) эндогенные депрессии (МДП; инволюционная депрессия; шизофреническая депрессия; депрессия при психопатиях).

3. Понимание подходов к изучению патогенеза депрессий

1.Симпатикотония: учащение пульса, расширение зрачков, склонность

кзапорам (триада В.П. Протопопова, 1920) + анорексия, похудение, бессонница.

2.Дефицит нейромедиаторов в норадренергических или серотонинергических синапсах.

3.Снижение чувствительности постсинаптических рецепторов.

4.Нарушение нейропластичности:

-клеточная атрофия;

-уменьшение объема гиппокампа;

-изменение размеров миндалевидного тела;

-нарушение роста нейронов;

-изменение мозгового кровотока и метаболизма.

4. Оценка опасности суицида

Индекс риска суицида при депрессии тем выше, чем выраженнее и

полнее представлены следующие факторы:

-двигательное беспокойство;

-тревога и страхи;

-идеи самообвинения;

-ипохондрия;

-бессонница;

-одиночество;

-преклонный возраст.

При наличии 2 и более указанных признаков больному следует рекомендовать специализированный стационар и предупреждать родственников об опасности суицида у данного больного.

5. Показания к лечению депрессий в территориальной поликлинике

(В.Н. Краснов, 2000):

- легкие и умеренно выраженные депрессивные состояния без психотических включений, в частности проявляющиеся соматовегетативными (псевдосоматическими) симптомами: F32.0-1, F 33.0-1, F 34, F 41.2 по МКБ-10;

-депрессивные синдромы, сопутствующие хроническим соматическим заболеваниям, таким, как артериальная гипертензия, бронхиальная астма, гастрит и др. (вне обострений и осложнений).

6. Противопоказания к лечению депрессий в территориальной поликлинике:

-биополярные формы аффективных расстройств (F31);

-тяжелые, в том числе психотические, депрессивные состояния (F32.2,

F33.2);

-депрессии, устойчивые к стандартной терапии (если это известно из анамнеза или обнаруживается в процессе терапии);

-депрессии, сочетающиеся с тяжелыми соматическими заболеваниями;

-беременность;

-злоупотребление алкоголем, психоактивными средствами;

-иные (кроме депрессии) психические заболевания;

-суицидальные попытки в анамнезе.

2.3. Место депрессии в расстройствах эмоций

Эмоции (с лат. возбуждать, волновать) представляют собою выражение субъективного отношения к раздражителям, поступающей информации, к происходящему, к самому себе, включая собственные ощущения, восприятия, мысли, воспоминания. Все сигналы, поступающие в центральную нервную систему, оцениваются не только с содержательно-смысловой стороны, но и со стороны их субъективной значимости: приятно это или неприятно, радует или огорчает, вызывает опасения и страх или не представляет опасности.

Эмоции пронизывают все психические процессы и состояния, обеспечивают силу (стеничность) или слабость (астеничность) в поведении, активность его или пассивность. Они играют очень важную приспособительную роль в жизни животных и человека, участвуя в двух основных формах оборонительного поведения: пассивная защита – убегание от опасности с чув-

ством страха, или активная защита путём нападения с чувством злобы, гнева, ярости.

Выделяют элементарные эмоции (сопутствуют ощущениям), предметные эмоции (связаны с восприятиями), эмоции физиологических потребностей и отправлений, интеллектуальные эмоции (пронизывают умственную деятельность, например, игру в шахматы). Существуют также эмоции этические (моральные чувства справедливости – несправедливости), эстетические (чувства прекрасного или безобразного), мировоззренческие (чувство убежденности, правоты), личностные (симпатия – антипатия, любовь – ненависть, эмоции других видов личностного отношения), духовные эмоции (связаны с верой и верованиями человека, с его творчеством, с поиском Истины и Добра, с нахождением божественности в себе и в других), экзистенциальные эмоции (сопутствуют размышлениям над смыслом жизни, познаниям мира, себя и своего предназначения, выражаются, например, чувством свободы, ответственности и т.п.).

Анатомо-физиологической основой эмоций является лимбическая система головного мозга, в структурах которой зарождается чувственная тональность. В эмоциях различают эмоциональный тон, эмоциональные состояния, реакции, отношения, аффекты, страсти, настроение.

Эмоциональный тон – это позитивная или негативная окраска единицы информации с полярным чувствованием удовольствия или неудовольствия.

Эмоциональные состояния проявляются переживанием тех или иных чувств: простых и сложных, сильных и слабых, низших и высших. Особое место среди эмоциональных состояний занимают витальные (жизненные) чувства физического и психического благополучия или неблагополучия, чувства здоровья или чувства болезни, бодрости или недомогания. Существует также витальное чувство жизни и смерти. Наличие таких чувств свидетельствует о психосоматической сущности эмоций.

Эмоциональные реакции выражаются проявлениями эмоций в ответ на внешние воздействия, происходящие события, на собственные мысли и поступки, или в ответ на состояние организма. Эмоциональные реакции сопровождаются выраженными вегетативно-соматическими изменениями (учащением пульса и дыхания, изменением окраски кожи, изменением тонуса мышц и др.).

Эмоциональные отношения представляют собою переживание чувственной связи с другими людьми, а также с животными, событиями, объектами, процессами, интерес или безразличие, симпатия или антипатия, любовь или ненависть, привязанность или охлаждение, дружелюбие или враждебность и мн.т.п.).

Аффекты – это сильные душевные волнения, кратковременные сильно выраженные эмоциональные состояния. В норме аффекты возникают как эмоциональная реакция на какие-то события. В патологии аффекты могут быть и как реакция, и как спонтанное, самопроизвольное возбуждение (например, - дисфорический аффект у больных эпилепсией). Аффекты чаще проявляются негативными эмоциями (гнева, злобы, ярости, ненависти, страха, тоски, печали), реже – позитивными (радости, счастья, экстаза). Аффекты бывают физиологические и патологические. Физиологические аффекты свойственны как психически здоровым людям, так и больным. Главное при этом, что сильное душевное волнение не затуманивает сознание человека и тем самым не лишает его способности адекватно ориентироваться в себе и в окружающем. Патологический аффект выражается расстройством сознания, поведенческими автоматизмами, неспособностью больных адекватно оценивать ситуацию и управлять своими действиями (см. расстройства эмоций).

Страсть – сильное устойчивое чувство, овладевающее личностью и делающее её зависимой от объекта страсти. Страстное чувство начинается с глубокого интереса, переходящего затем в увлечённость и пристрастие, которые, в свою очередь, могут трансформироваться в привязанность и зависи-

мость (аддикцию) – от людей, видов деятельности, от веществ, от способов времяпрепровождения.

Настроение – это суммарная характеристика эмоционального состояния человека в каждый конкретный период. Настроение складывается из нескольких компонентов. Во-первых, его основу составляют природные эмоциональные особенности индивидуума, в зависимости от темперамента и конституции (например, отличия в настроении у сангвиника и меланхолика, гипотима и гипертима). Во-вторых, настроение зависит от степени бодрствования или утомлённости, от наличия или отсутствия болезни. В-третьих, настроение связано с реагированием личности на текущие значимые для неё события: приятные или неприятные, радостные или печальные. Качество настроения влияет на течение всех психических процессов и на все виды деятельности. Наиболее благоприятным для продуктивной активности является спокойно-приподнятое настроение.

2.3.1. Семиология расстройств эмоций

Симптомами расстройств эмоций являются признаки снижения или повышения эмоциональной чувствительности, неадекватности и несоразмерности эмоций, признаки повышенного или пониженного настроения.

Симптомы повышения эмоциональной чувствительности прояв-

ляются в форме ранимости, возбудимости, раздражительности, вспыльчивости, слабодушия, недержания аффектов, взрывчатости, излишней сентиментальности, сензитивности, тревожности. При этом больные на обычные повседневные раздражители обнаруживают живую и сильную эмоциональную реакцию. У них даже при мельчайших поводах может наблюдаться раздражительная слабость, повышенная душевная чувствительность (hyperesthesia psychica). Чаще это наблюдается при психопатиях, в начальном периоде шизофрении и органических психозов, а также в рамках невротических расстройств.

Симптомы снижения эмоциональной чувствительности выража-

ются в равнодушии, безразличии, безучастности, в эмоциональной холодности, в душевном бесчувствии, душевной тупости, в анестезии психики (утрата чувства чувств). Понижение душевной чувствительности (hypaesthesia psychica) – это невозбудимость или малая возбудимость эмоций. Те раздражители, события и люди, которые у здоровых лиц вызывают эмоциональную реакцию, здесь её не вызывают. При этом сначала выпадают высшие человеческие чувства, а затем и низшие. Подобного рода эмоциональные расстройства наблюдаются при деменциях позднего возраста и при шизофрении, в рамках органического снижения личности, а также при глубоких депрессиях.

Симптомы неадекватности эмоций характеризуются неуместностью их по смыслу (смех там, где печаль); несоразмерностью по силе (ребёнок попросил воды у брата, больного эпилепсией, что вызвало у брата резкое ра з- дражение и агрессию); поверхностностью эмоций; их неустойчивостью, патологической лабильностью или, наоборот, инертностью; эмоциональной расщепленностью (двойственность чувств, их амбивалентность). Неадекватность эмоций присуща больным шизофренией, эпилепсией, олигофрениями, может наблюдаться также при органических психозах и психопатиях.

Симптомы повышенного настроения (гипертимии) проявляются жизнерадостностью, чувством приподнятости, радости, счастья, веселья, благодушия, эйфории, довольства, блаженства, восторга, восхищения, очарования, безосновательного оптимизма, чувством, что всё складывается хорошо и прекрасно. Приподнятость настроения отмечается прежде всего в состояниях опьянения психоактивными веществами (алкоголем и наркотиками), с чем, собственно, и связана их притягательная сила. В ещё большей мере повышенным настроением характеризуются маниакальные эпизоды при маниа- кально-депрессивном психозе и шизофрении. Повышенное настроение может быть и вследствие органических поражений головного мозга. Во всех случаях приподнятость настроения будет иметь особенности своей структуры и проявлений. Например, гебефреническое веселье (дословно – мальчишеский

ум) при шизофрении будет сильно отличаться дурашливостью, чудачеством замкнутостью больного и нелепостью его выходок; продуктивное и полипрагматичное повышение настроения в умеренном маниакальном состоянии характеризуется тем, что больные пишут стихи, поют песни, проявляют активность и общительность.

Симптомы пониженного настроения (гипотимии) выражаются чув-

ствами угнетённости, подавленности, грусти, безрадостности, тоски, печали, горя, отчаяния. Особенно характерна ангедония – неспособность воспринимать приятную информацию и радоваться ей. Всё окрашивается в мрачные, неприятные, безрадостные тона, всё переживается в пессимистических красках. Такие состояния свойственны прежде всего депрессивным расстройствам при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении, органических психозах, при алкогольной и наркоманической депрессиях, при реактивной (психогенной) депрессии, а также в рамках депрессивного невроза (дистимии).

2.3.2. Синдромы эмоциональных расстройств

Синдромами эмоциональных расстройств являются депрессия, мания, дисфория, апатия, синдром страха, синдром тревоги, эйфория. Большинство их них могут быть двух психопатологических уровней: без психотических расстройств (без бреда, без галлюцинаций) и с психотическими нарушениями (эмоциональные отклонения сочетаются с бредом и галлюцинациями).

Депрессивный синдром – один из наиболее частых видов эмоциональной патологии. Проявляется сочетанием пониженного настроения (гипотимии) с заторможенностью мышления, умственной и моторной деятельности, а также с соматоневрологическими расстройствами (учащение пульса, расширение зрачков, склонность к запорам – триада В.П.Протопопова; встречаются и многие другие соматические нарушения: алгии, вегетативные дисфункции, нарушения ритма сердца и дыхания и т.д.).

Сознание больных депрессией наполнено тоскою и душевной болью. Ощущения и восприятия лишены окраски удовольствия. При глубоких депрессиях наступает мучительное отупление души (болезненная психическая анестезия – anaesthesia psychica dolorosa). Отмечается снижение физического самочувствия, заторможенность мыслей, снижение сообразительности, притупление способностей, невозможность запоминать события и усваивать новую информацию, неспособность воспринимать и понимать прочитанное. Одновременно происходит снижение побуждений, желаний и активности, наблюдается двигательная заторможенность. Однако тоска и боль души могут прорываться наружу в форме сильного волнения с двигательным беспокойством (ажитацией), безостановочным движением, заламыванием рук, воплями и рыданиями, суицидальными попытками и даже разрушительными действиями с целью достижения душевного разряда – облегчения. Взрыв отчаяния сопровождается предсердечной тоскою, телесными болями и другими неприятными ощущениями, двигательным возбуждением, самоистязанием, склонностью к расширенному суициду (покушение на убийство близких людей, даже собственных детей, с последующим самоубийством). К такому депрессивному аффекту нередко присоединяются бредовые идеи, реже – галлюцинации.

Существует большое разнообразие депрессивных состояний в зависимости от их этиологии. Типичные проявления депрессивного синдрома наблюдаются в рамках маниакально-депрессивного психоза, инволюционного и шизоаффективного психозов. Во всех остальных случаях депрессия отличается своими особенностями: реактивная (психогенная) депрессия; соматогенная депрессия (например, при сердечно-сосудистых заболеваниях, при бронхиальной астме, вследствие гриппа и т.д.); посттравматическая депрессия (вследствие черепно-мозговой травмы); алкогольная депрессия; наркоманическая депрессия (особенно у лиц, зависимых от психостимуляторов); шизофреническая депрессия; невротическая депрессия; психопатическая депрессия и др.

При непсихотическом варианте депрессий у больных имеется чувство болезни и критическое к ней отношение. При глубоких депрессиях страдают критико-аналитические способности больных, они не считают себя больными, у них появляется депрессивный голотимный бред с идеями самоуничижения и самообвинения, к которым могут присоединиться бред воздействия, психические автоматизмы, истинные или ложные галлюцинации депрессивного содержания.

Варианты непсихотического депрессивного синдрома:

-астеническая депрессия (с чувством усталости, с истощаемостью, с вялостью, бессилием);

-апатическая депрессия (с чувством равнодушия, безразличия);

-тревожная депрессия (с неуверенностью в себе, мнительностью, плохими предчувствиями, с фобиями);

-сенестопатическая депрессия (с многочисленными неприятными ощущениями протопатического характера);

-ипохондрическая депрессия (с повышенным беспокойством за своё физическое здоровье и с предположениями у себя физической болезни);

-адинамическая депрессия (с преобладанием вялости, заторможенности, со снижением желаний и побуждений).

К непсихотическим формам депрессии относятся также сложные синдромокомплексы в виде сочетания депрессивного синдрома с другими психопатологическими синдромами: депрессивно-дереализационный синдром; депрессивно-деперсонализационный синдром; депрессивно-фобический синдром или депрессивно-обсессивно-компульсионный синдром (с навязчивостями).

Особое место среди непсихотических депрессий занимают депрессии соматизированные. Их называют также маскированными - в том смысле, что сама депрессия при этом выражена нерезко, а на первый план в картине болезни выступают её психосоматические эквиваленты: боли, бессонница, нарушения со стороны различных внутренних органов. Выделяют ряд форм

соматизированной депрессии в зависимости от преобладающих симптомов: цефалгическая форма (головные боли); кардиалгическая форма (боли в сердце); желудочно-кишечная форма (запоры и другие проявления), вегетативная форма (вегето-сосудистые дистонии), абдоминальная форма (боли в животе), агрипническая (в форме стойкой бессонницы); сексуальная (временная импотенция, половая холодность); артрическая форма (боли в суставах). Такое разнообразие соматизированных видов депрессии создаёт значительные трудности в дифференциальной диагностике. Очевидно, однако, что врач любой специальности, к которому обратились больные, должен иметь в виду также возможность психопатологического происхождения расстройств у данных больных.

Варианты психотического депрессивного синдрома включают в себя:

-меланхолическую депрессию классического типа (проявляется глу-

боким угнетением настроения, сильнейшим чувством тоски; при этом всё воспринимается мрачно, безысходно, бесперспективно; больные заторможены вплоть до ступора);

-тревожную (ажитированную) меланхолическую депрессию (харак-

теризуется сочетанием сильной тоски с тяжёлыми предчувствиями, тревогой, беспокойством; больным кажется, что с их родными произошло что-то страшное, возможно, их уже нет в живых и т.п.; двигательное возбуждение (ажитация) может достичь уровня тревожного исступления (раптус), во время которого больные нередко предпринимают суицидальные попытки;

-депрессию с бредовыми идеями самоуничижения и самообвинения

(выражается в наличии голотимного бреда, т.е. проистекающего из депрессии, выводимого из неё: больные приписывают себе тяжкие деяния, которые якобы совершили в прошлом);

-депрессию с бредом преследования и воздействия, с галлюцинация-

ми и психическими автоматизмами или без них (такой бред не выводится из депрессии, он её дополняет и усложняет: больные подозрительные, испыты-

вают не только тоску, но и страх, «замечают», что за ними «следят», что против них что-то готовится);

-синдром Котара - проявляется нигилистическим бредом, бредом громадности – характеризуется сочетанием тревожно-меланхолического аффекта и идей самообвинения с бредом отрицания внешнего мира («всё разрушено, всё погибло») и (или) с нигилистически – ипохондрическим бредом (больные утверждают, что они уже умерли, что всё внутри сгнило и разлагается);

-меланхолическую парафрению, отличающуюся фантастическим содержанием депрессивного бреда самообвинения и самоуничижения («виноват» перед всем человечеством, перед всей Вселенной); часто сочетается с синдромом Котара.

Психотические варианты депрессивного синдрома наблюдаются при инволюционных психозах, шизофрении, шизоаффективном и маниакальнодепрессивном психозах, т.е. предпочтительно в рамках эндогенных заболеваний. Непсихотические формы депрессии предпочтительны для экзогенных, психогенных и органических психических расстройств.

Маниакальный синдром. Слово мания с греческого переводится как безумие или страсть, как безумное влечение. Оно существует, например, в названии «наркомания». При маниакальном синдроме речь идёт о безумном возбуждении в форме следующей триады: повышенного радостного настроения с усилением влечений; ускорения всех психических процессов, включая мышление и речь – вплоть до их скачки; повышенной моторной активности – вплоть до неистовства.

Больные в маниакальном состоянии пребывают в превосходном самочувствии, в приподнятом настроении. У них обычно не бывает соматических жалоб. Окружающее для них приобретает особую привлекательность, особый интерес, всё ими воспринимается ярко, насыщенно, чувственно. При этом хочется всё новых впечатлений и больные проявляют сверхобщительность, пускаются в поездки, заводят неожиданные знакомства, вступают в

легкомысленные связи. Благодаря ускоренности мышления, они становятся находчивыми, остроумными, подмечают слабости и странности окружающих, шутят и насмехаются. Речь у них отрывистая, ускоренная, торопливая и нередко высокопарная. Больные чувствуют в себе недюжинные способности и поэтому сравнивают себя с какой-либо знаменитостью. Идеи переоценки собственной значимости могут перерасти в бред величия и тогда больные приписывают себе великие подвиги или открытия, заявляют о решении ими больших социальных проблем. Одновременно с этим они считают себя неотразимо привлекательными, прихорашиваются, кокетничают, неумеренно пользуются косметикой. Чтобы выразить себя и привлечь внимание, они пишут и читают стихи, поют, рисуют, сочиняют музыку, танцуют. Такая многоплановая деятельность называется полипрагматической, она очень характерна для маниакальных состояний. Однако деятельность эта в целом непоследовательная, отрывочная из-за чрезмерной отвлекаемости больных буквально на всё, что происходит вокруг них. Настроение при мании не всегда благорасположенное. Больные часто раздражаются, реагируют аффектом гнева, особенно – когда им возражают, и могут быть агрессивными (гневливая мания).

Маниакальные состояния встречаются намного реже депрессивных. В основном они наблюдаются при маниакально-депрессивном и шизоаффективном психозах, но могут быть также и при органических заболеваниях головного мозга.

Так же, как и депрессия, мания может быть без психотических симптомов и с психотическими симптомами.

Варианты непсихотического маниакального синдрома:

- гипомания циклотимическая выражается в периодически появляющихся стойких изменениях настроения с лёгкой приподнятостью, повышенной жизнерадостностью, энергичностью и активностью;

-гипомания с психопатоподобным поведением проявляется растор-

моженностью влечений, повышенной сексуальной активностью с беспорядочными связями, раздражительностью и грубым поведением.

Варианты психотического маниакального синдрома:

-мания с маниакальным бредом величия, с идеями переоценки соб-

ственной личности, с беспечной весёлостью, гиперактивностью, с утратой социального торможения, невозможностью сдерживать свои настроение, влечения, побуждения;

-мания с бредом преследования: бредовые идеи величия трансформируются в бред знатного происхождения, а раздражительность – в подозрительность и в бред преследования; возможна картина экспансивной парафрении;

-мания с галлюцинациями или с псевдогаллюцинациями, в основном

–слуховыми вербальными; при этом могут быть также психические автоматизма и бред воздействия, что свидетельствует о сложной этиопатогенетической структуре психоза, о сочетании нескольких основ болезни, например – шизоаффективный психоз.

Эйфорический синдром проявляется повышенным настроением с преобладанием безмятежного блаженства, благодушия, беспечности, недостаточности критики к своему состоянию или с полным отсутствием критического отношения. В отличие от мании здесь отсутствует интеллектуальная живость и гиперактивность, мыслительная деятельность замедляется. Наблюдается при деменциях позднего возраста. Опьянение психоактивными веществами также сопровождается эйфорией: в одних случаях с замедленностью психических процессов (алкоголь, опий), в других – с их ускорением (кокаин и другие психостимуляторы).

Мория (дословно – глупость) – синдром повышенного настроения с эйфорией в сочетании с двигательным возбуждением, дурашливостью, склонностью к грубым шуткам, с расторможенностью влечений и амораль-

ными поступками. Наступает при поражении базальных отделов лобной коры головного мозга (опухоли, атрофии, травмы). Может сменять апато-абули ческий синдром (поражение конвекситальных отделов лобной коры)

или предшествовать ему.

Дисфорический синдром (греч. dysphoria – раздражительность, досада). Представляет собою сложное расстройство настроения, в котором либо депрессия, либо мания сочетаются с озлобленностью, раздражительностью, угрюмостью, мрачностью. Чаще встречается тоскливозлобное настроение. Раздражённость больных в дисфории беспредметная, неопределённая, выражается душевным напряжением, требующим разрядки. Поэтому частыми бывают аффективные вспышки с агрессией. Дисфория является особенно типичной для эпилепсии, при которой она либо предшествует припадку, либо, замещает его, либо завершает. Встречается также и при других органических заболеваниях.

Синдром страха. Страх – это аффективное состояние переживания непосредственной опасности для жизни и здоровья, прямой угрозы – реальной или мнимой. Страх может быть связан с определёнными ощущениями (например, в голове или в сердце ). Может вызываться конкретными обстоятельствами или воспоминаниями о них (ситуативный страх, например, после ограбления). Часто страх обусловливается угрожающим содержанием обманов восприятия (иллюзий и галлюцинаций), а также бреда (преследования, воздействия, колдовства и т.п.). У детей страх нередко бывает связан с предшествующим испугом. Встречается также страх, вызванный сновидениями (кошмары, ужасы). Страх может быть непсихотический (невротический, с критическим к нему отношением) и психотический (параноид страха). Страх относится к очень распространённому виду расстройств эмоций и наблюдается практически при любых психических заболеваниях, особенно – в рамках острых психозов.

Синдром тревоги. Тревога, в отличие от страха, выражается переживанием неопределённой угрозы жизни и здоровью. Это аффект ожидания ка-

кой-то опасности, каких-то неблагоприятных событий. Неопределённость отличается неясностью, порождающей тягостные представления и воображения, рисующие в сознании калейдоскоп картин, каждая из которых ужаснее другой. Возможно развитие тревожного бреда с идеями преследования, с ипохондрическими идеями. Часто тревога сочетается с депрессией. Выделяют тревогу конституционально-личностную (как черту характера) и ситуативную или реактивную; преимущественно эмоциональную (тревожнофобические и тревожно-депрессивные состояния) и преимущественно соматовегетативную тревогу (выражающуюся проявлениями со стороны сердца, сосудов, дыхания, тела).

Фобии (гр. phobos – страх) – синдром навязчивых страхов, интенсивных и непреодолимых в сочетании с аффектом тревоги: тревожнофобические расстройства. Они всегда сопровождаются вегетативным возбуждением, усиливающим тревогу. Наблюдаются при невротических расстройствах, при шизофрении и органической патологии. Могут достигать высокой степени напряжения – панических атак (Пан – в греч. мифологии бог лесов, охотников и пастухов, имел очень устрашающий вид, отсюда – «панический страх», «панические атаки»).

Апатический синдром характеризуется отсутствием эмоциональных проявлений (гр. apatheia – бесчувственность). Отмечаются безразличие, равнодушие, безучастность, ничто больных не трогает, ничто не волнует: ни в окружающем, ни в себе, ни события, ни родные и близкие. Апатия относится к категории глубоких нарушений эмоциональности, поэтому её причина обычно серьёзная – либо тяжёлая форма шизофрении, либо грубая органическая недостаточность головного мозга. В выраженных случаях речь может идти об эмоциональной тупости. Апатия часто сочетается с вялостью, бездеятельностью и с другими проявлениями волевого снижения, образуя апатоабулический синдром.

2.4. Антидепрессанты (тимоаналептики)

Начало разработке этих средств было положено, когда заметили, что некоторые противотуберкулёзные препараты оказывают эйфоризирующее действие. Первый представитель данной группы получил название ипрониазид (ингибитор МАО, полученный в 1957 г.).

Одновременно была установлена антидепрессивная активность имипрамина (мелипрамина) – основного представителя 3-циклических антидепрессантов.

Позже появились серотонинэргические антидепрессанты.

В настоящее время существуют следующие группы антидепрессивных средств:

I. Ингибиторы МАО: ниаламид (нуредал), пиразидол (пирлиндол), тетриндол, инказан (метралиндол), бефол, моклобемид (аурорикс).

II. Трициклические антидепрессанты: имипрамин (мелипрамин),

амитриптилин (саротен, эливел); дезипрамин (петилил), кломипрамин (анафранил), пипофезин (азафен), тианептин (коаксил).

III.Гетероциклические антидепрессанты: мапротилин (людиомил),

миансерин (леривон).

IV.Серотонинэргические антидепрессанты (избирательно ингибируют захват серотонина, повышая его концентрацию в ЦНС): тразодон (триттико), флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), пароксетин (паксил), рексетин).

V. Антидепрессанты группы НАССА (норадренэргические селектив-

ные серотонинэргические антидепрессанты). Это препараты двойного действия, т.е. они действуют на обе трансмиттерные системы. Отчасти это имеется и у 3 -цикличных (ТЦА) и ИМАО. Однако, у этих средств данное действие выражено негармонично. Отсюда у них больше односторонности и больше побочных эффектов. А группа НАССА практически не имеет таковых, не приводит к сексуальным нарушениям, при длительной терапии даёт более устойчивый антидепрессивный эффект. Основные представители НАССА – это миртазапин (ремерон), иксел (милнаципран) и венлафаксин.

VI.Мелатонинергические антидепрессанты: агомелатин (вальдоксан).

2.4.1. Антидепрессанты первого поколения (неселективные антидепрессанты)

- смешанные ингибиторы обратного захвата HA/5-НТ (амирипти-

лин);

- ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипра-

мин);

-ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин,

дезипрамин);

-ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразо-

дон, нефазодон);

-антагонисты рецепторов (миансерин);

-необратимые ИМАО (в России не применяются в связи с высоким риском осложнений).

Преимуществами антидепрессантов первого поколения является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам этой группы препаратов следует отнести также большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачами особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения.

Вто же время недостатки антидепрессантов первого поколения

более существенны и многочисленны. К ним относятся:

1. Длительный латентный период – 3-4 нед. (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный «период ожидания», который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной.

2.Выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на «нетерапевтические» механизмы (холинергическая, гистаминная системы,

αи β – адренорецепторы).

3.Кардиотоксичность – синусовая тахикардия, замедление атриовентрикулярной и интравентрикулярной проводимости, пролонгация зубца QТ, суправентрикулярная тахикардия и др.

4.Летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов. Эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью).

5.Лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влияни-

ем (ингибицией или индукцией) печеночных ферментов.

6.Снижение порога эпиактивности.

7.Повышение массы тела.

8.Титрация доз – постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что определяет отсроченность появления клинического эффекта.

9.Плохое согласие больных с лечением, о чем свидетельствует высо-

кий процент их отказов от приема препаратов (до 50%), следствием чего являются обострения и рецидивы депрессивных состояний.

Именно эти нежелательные явления, сопровождающие терапию антидепрессантами первого поколения, формируют многочисленную группу больных, назначение которым этих препаратов связано с определенным риском или просто противопоказано.

Больные группы риска при терапии антидепрессантами первого

поколения

Старше 60 лет

Саденомой и гипертрофией простаты

Сглаукомой

Снедавно перенесенным инфарктом миокарда

Снарушением сердечной проводимости

Сэпиактивностью на ЭЭГ

Схроническими запорами и склонностью к непроходимости кишечни-

ка

Отягощенные хроническими соматическими заболеваниями и принимающие соматотропные препараты

С повышенной массой тела Амбулаторные, профессиональная деятельность которых требует кон-

центрации внимания.

Второе поколение антидепрессантов появилось благодаря разработ-

ке концепции селективности/специфичности, которая лежала в основе синтеза этих новых препаратов.

2.4.2. Антидепрессанты второго поколения (селективные/специфические)

- селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксе-

тин, сертралин)

-селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)

-селективные ингибиторы обратного захвата ДА (SDRI) (бупропион)

-селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (вен-

лафаксин)

-селективные ингибиторы обратного захвата НА (NRI) (ребоксетин)

-НА/ специфические 5-НТ (NaSSA) (миртазапин)

-обратимые ИМАО (моклобемид).

Концепция антидепрессантов 2-го поколения предполагала выбор «патогенетической мишени», ответственной за последующее выявление необходимых «полезных» для клинической практики психотропных эффектов. При этом психофармакологической «мишенью» была избрана серотонинерги-

ческая система, которая, несмотря на незначительность представленности в ЦНС (3-5% нейронов), отличается чрезвычайной дифференциро-

ванностью (в настоящее время идентифицировано около 15 серотонинергических рецепторов). Это, возможно, объясняет множественность психопатологических состояний, в которые она вовлечена (аффективные, обессивнокомпульсивные расстройства, суицидальное и агрессивное поведение, расстройства приема пищи, алкоголизм, паническое расстройство, сезонные аффективные расстройства, расстройства дефицита внимания, психотические симптомы у детей, фенилкетонурия, мигрень, гипертония при синдроме Дауна, болезнь Альцгеймера).

До использования концепции селективности/специфичности знания о психотропных препаратах концентрировались в основном на их эффективности. Однако, к сожалению, именно при оценке общей результативности терапии новые антидепрессанты не превосходили традиционно применявшиеся «эталонные» препараты, а, по мнению некоторых исследователей, уступали им по мощности тимоаналептического действия. Их преимущество заключалось лишь в лучшей переносимости, большей безопасности и расширенном применении. В то же время антидипрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных «грязным» препаратам, способствовали появлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтиче-

ское действие препарата. Так, побочные эффекты селективных ингибито-

ров обратного захвата серотонина проявлялись ажитацией, акатизией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2-рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 рецепторов). Антидепрессанты с преимущественным воздействием на дофаминовую систему вызывали побочные эффекты, свойственные нейролептикам (экстрапирамидную симптоматику, увеличение секреции пролактина и др.). Более того, такое чрезмерное однонаправленное нейрохимическое воздействие привело к ограничению совместного использования препаратов, характеризующихся сходным механизмом действия. Так, не рекомендуется одновременное

назначение двух препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, сочетание ингибиторов обратного захвата се-

ротонина и ингибиторов МАО (как селективных, так и неселективных), кломипрамина, селеджилина, бушпирона, лития, трамадола, карбамазепина и триптофана. Назначение ингибитора МАО моклобемида уже приводило к ле-

тальному исходу из-за развития «серотонинового» синдрома, который по аналогии с «сырным» синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарственной терапии.

Диагностические критерии серотонинового синдрома

Присутствие не менее 3 следующих симптомов:

•ажитация

•изменение психического состояния (спутанность,

гипомания)

•миоклинические судороги

•гиперрефлексия

•потливость

•дрожь в теле

•тремор

•диарея

•нарушение координации

•лихорадка

Третье поколение антидепрессантов характеризуется усовершен-

ствованным избирательным или «двойным» механизмом действия.

2.4.3. Антидепрессанты третьего поколения

(двойное действие)

-селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (SNRI) (мил-

наципран, венлафаксин)

-НА/специфические 5-НТ (NaSSa) (миртазапин)

Эти препараты были синтезированы с учетом трех факторов: не-

оправдавшихся ожиданий повышения тимоаналептической активности от

применения антидепрессантов с селективным действием, современных представлений о возможностях достижения большей безопасности и переносимости тимоаналептиков и новых данных об участии обеих нейротрансмиттерных систем (норадренергической и серотонинергической) в патогенезе депрессивных состояний.

Антидепрессанты третьего поколения в многочисленных исследованиях показали эффективность, сравнимую с «эталонными» препаратами первого поколения. Их возможности и особенности применения еще недостаточно изучены, но их введение в практику демонстрирует спиралевидный прогресс психофармакологии, при котором достижение большей эффективности терапии происходит различными путями, хотя и ограниченными существующими представлениями о патогенезе депрессии.

2.4.4. Антидепрессанты четвертого поколения

(восстанавливающие нейропластичность)

В исследованиях последнего времени показано, что известный антидепрессант коаксил коррегирует связанные с депрессией нарушения в нейро-

нальных связях, восстанавливает нейропластичность в структурах го-

ловного мозга, вовлеченных в контроль эмоций и настроения: предотвращает атрофию гиппокампа, восстанавливает его объем, регулирует пластичность в миндалевидном теле.

Коаксил в клинической практике 1. Основные показания для практического применения

Хотя Коаксил эффективен при всех типах депрессивных расстройств, основные показания к его применению включают:

-большой депрессивный эпизод: легкий, умеренный или тяжелый, с признаками меланхолии или без них;

-невротические и реактивные депрессии;

-депрессии с тревогой;

-депрессии с соматическими симптомами;

-депрессии в старческом возрасте;

-депрессии у больных алкоголизмом, на всех этапах алкоголизма, особенно в рамках абстинентного синдрома.

2.Дозы

С учетом очень хорошей переносимости Коаксил может назначаться в полной терапевтической дозе – 3 таблетки в сутки, уже с первого дня терапии:

-1 таблетка утром,

-1 таблетка днем,

-1 таблетка вечером.

Нет необходимости корректировать дозу в случаях гепатоцеллюлярной недостаточности, с циррозом или без цирроза.

Пожилым пациентам в связи с физиологическим снижением функции почек рекомендуется назначать 2 таблетки в сутки.

3. Замена стандартного антидепрессанта на Коаксил

Сразу после отмены предыдующего антидепрессанта назначается полная терапевтическая доза Коаксила.

4. Применение в комбинации с анксиолитиками

В большинстве случаев сопутствующего назначения анксиолитиков не требуется, так как Коаксил обладает выраженным анксиолитическим эффектом, несмотря на отсутствие седативных свойств. С другой стороны, некоторые врачи предпочитают добавлять анксиолитики на первом этапе терапии Коаксилом, особенно пациентам с выраженной тревогой или ажитацией.

5. Длительность терапии

Терапия Коаксилом должна продолжаться минимум 3 месяца, желательно дольше, для обеспечения полной ремиссии и профилактики обострений и повторных депрессивных эпизодов.

6. Действия при передозировке

Отмена терапии и тщательное клиническое наблюдение. Как и при передозировках других препаратов, необходимы следующие процедуры:

-анализ крови;

-промывание желудка;

-контроль над функциями сердца, легких, метаболизма и почек;

-симптоматическая терапия по показаниям.

2.4.5. Антидепрессанты пятого поколения

(мелатонинергические)

Представителем этого класса является агомелатин (вальдоксан). Вальдоксан обладает синергизмом действия как агонист рецепторов мелатонина МТ1 и МТ2, так и антагониста 5НТ2с рецепторов. Благодаря такому уникальному рецептурному профилю, Вальдоксан способствует высвобождению дофамина и норадреналина во фронтальной коре – область мозга, которая играет важную роль при депрессии. При этом Вальдоксан не связывается с другими рецепторами и не влияет на уровень внеклеточного серотонина.

Клиническая эффективность, переносимость и безопасность

Данные рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований с использованием пароксетина в качестве валидатора подтверждают эффективность агомелатина в терапии большого депрессивного расстройства. Показано, что агомелатин сопоставим с ингибитором обратного захвата серотина и норадреналина венлафаксином по показателям терапевтического эффекта и ремиссии. Кроме того агомелатин обладает благоприятным профилем побочных эффектов, сопоставимым с плацебо и превосходит по переносимости активные препараты сравнения.

Особые преимущества агомелатина

В соответствии с проведенными исследованиями агомелатин обладает особо благоприятными эффектами, включая нормализацию цикла сонбодрствование и минимальное влияние на половую функцию. Показаны дальнейшие исследования агомелатина в терапии биполярного расстройства и тревожных расстройств. Резкая остановка терапии агомелатином не сопровождается развитием клинических признаков и симптомов отмены.

Дозы и рекомендации. Агомелатин следует назначать в дозе 25 мг/сут, которую при отсутствии адекватного эффекта можно повышать до 50 мг/сут. Агомелатин следует назначать однократно в сутки на ночь. Препарат показан для терапии большого депрессивного расстройства.

2.5. Распределение антидепрессантов по дополнительным спектрам действия

Общее свойство всех антидепрессантов – их тимоаналептическое действие, т.е. улучшение настроения и общего психического состояния. Наряду с этим есть антидепрессанты с преимущественным седативным действием, есть с преимущественным стимулирующим эффектом, и есть средства сбалансированного действия:

-с преимущественно седативным действием: тримипрамин (герфо-

нал), доксепин (синекван), амитриптилин (эливен), тразодон (триттико), миансерин (леривон), флувоксамин (феварин), пипофезин (азафен), миртазапин (ремерон);

-с преимущественно стимулирующим действием: флуоксетин (про-

зак), моклобемид (аурорикс), имипрамин (мелипрамин), дезипрамин (петилил), ниаламид (нуредал), милнаципран (иксел), ребоксетин (эндронакс);

-антидепрессанты сбалансированного действия: мапротилин

(людиомил), тианептин (коаксил), пирлиндол (пиразидол), сертралин (золофт), пароксетин (рексетин, паксил), кломипрамин (анафранил), циталопрам (ципрамил); венлафаксин (эффексор); агомелатин (вальдоксан).

-антидепрессанты с выраженным противотревожным, антипаническим и анксиолитическим действием: герфонал (сапилент), миртаза-

пин (ремерон), флувоксамин (феварин), миансерин (леривон), тианептин (коаксил), милнаципран (иксел), мапротилин (людиомил), пароксетин (рексетин), тразодон (триттико), амиксид;

-антидепрессанты с действием в отношении обсессий и компульсий, т.е. с противонавязчивым эффектом: кломипрамин (анафранил), ци-

талопрам (ципрамил), пароксетин (рексетин), сертралин (золофт), флуоксетин (прозак), моклобемид (аурорикс);

-вегетостабилизирующим действием обладают доксепин (сине-

кван), тримипрамин (герфонал, сапилент), миансерин (леривон), тианептин (коаксил), флувоксамин (феварин);

-к психосоматическим регуляторам (гармонизаторам) относятся

траусабун (мелитрацен), сертралин (золофт), флувоксамин (феварин), тразодон (триттико), мапротилин (лудиомил), тианептин (коаксил), пипофезин (азафен), доксепин (синекван), опипрамол (инсидон);

-антиалгическим действием наделены доксепин (синекван), кломи-

прамин (гидифен), амитриптилин (эливен), ниаламид (нуредал), тримипрамин (герфонал), траусабун (мелитрацен);

-эффекты антиастенические и энергизирующие наблюдаются при применении ниаламида (нуредала), гептрала, метапрамина (тимакселя), дезипрамина (петилила), деприма, инказана, моклобемида (аурорикса), бефола;

-гипноидным действием обладают тразодон (триттико), миансерин

(леривон), тримипрамин (сапилент);

-регулируют сферу инстинктов и влечений (сексуальных, пищевых,

калкоголю; зависимостей, клептоманий, булимии и т.п.) сертралин (золофт), флуоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), тразодон (триттико), тианептин (коаксил), пароксетин (паксил, рексетин);

-адаптогенное действие отмечается у таких антидепрессантов,

как гептрал, тразодон (триттико), тетриндол (пиразидол).

Антидепрессанты (уровни доз в мг) (по В.Н. Краснову и И.Я. Гуровичу, 1999)