Препарат

1.5. Побочные эффекты и осложнения при лечении антипсихотиками

1.5.1. Экстрапирамидные побочные эффекты нейролептиков (излагаются по классификации Д.И. Малин и соавт.).

1.5.1.1. Нейроплептический паркинсонизм возникает более чем в 50%

случаев при лечении классическими нейролептиками в течение первых недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и характеризуется появлением общей скованности с характерной позой с согнутыми в локтях и приведенными к туловищу руками, тремором конечностей, акатизией и сопровождающими их вегетативными нарушениями (сальностью лица, потливостью, себореей). Мышечный тонус повышен по пластическому типу с симптомом «зубчатого колеса». Могут наблюдаться различные гиперкинезы, которые не являются стойкими.

Лечение. Как правило, экстрапирамидная симптоматика редуцируется после назначения антипаркинсонических корректоров – циклодола, акинетона и др. У больных с резидуальной церебральной органической недостаточностью экстрапирамидная симптоматика может приобретать затяжное течение – «затяжной экстрапирамидный синдром» по И.Я. Гуровичу (1971). В этих случаях назначаются высокие дозы антипаркинсонических корректоров в сочетании с ноотропами, уменьшают дозу принимаемых нейролептиков, назначают препараты с минимальной экстрапирамидной активностью. При тяжелом, затяжном течении экстрапирамидного нейролептического синдрома эффективным является проведение экстракорпоральных методов детоксикации – плазмафереза и гемосорбции.

Критерии диагностики паркинсонизма, вызванного приемом нейролептиков (по DSM-IV)

А. Наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии:

1)тремор (конечностей, головы, языка);

2)мышечная ригидность с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом «зубчатого колеса»;

3)акинезия.

B. Симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.

С. Симпмтомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.)

D. Симптомы группы А не должны быть обусловлены другими препараторами, неврологическим или соматическим заболеванием (болезнь Паркинсона, болезнь Вилсона и др.).

1.5.1.2. Острые дистонии (или ранние дискинезии) возникают в 25-

75% случаев в первые 7-10 дней с момента начала терапии классическими нейролептиками или повышения дозы ранее принимаемых препаратов и характеризуются внезапным появлением двигательных нарушений спастического тетаноформного характера. Моторные нарушения могут быть локальными и возникать в типичных областях, затрагивая изолированную группу мышц, или генерализованными, сопровождающимися общим моторным возбуждением с аффектом страха, тревоги, сужением сознания и вегетативными расстройствами (профузный пот, гиперсаливация, слезотечение, вазомоторные реакции и др.). При локальных дистониях возникают судороги языка, тризм, гиперкинезы мимической мускулатуры, спазмы взора (окулогирные кризы), кривошея, опистотонус, диспноэ и др. Описан также оральный синдром (Kulenkampff-Tarnow), который проявляется неожиданным тоническим сокращением мышц шеи, рта, высовыванием языка, нарушением фонации и дыхания. В некоторых случаях эти симптомы могут быть расценены как проявления эпилепсии или инфекционных заболеваний ЦНС (менингита, энцефалита и др.).

Лечение. При развитии локальных дистоний наиболее эффективным является внутримышечное или внутривенное введение акинетона в дозе 5 мг. (Г.Я. Авруцкий, Д.И. Малин, 1994). При отсутствии препарата дистонические

реакции можно купировать аминазином – 25-50 мг внутримышечно и 2 мл 20% раствора кофеина подкожно (Г.Я, Авруцкий, И.Я. Гурович, В.В. Громова, 1974). При генерализованных дистониях показано одновременное назначение аминазина или тизерцина в дозе до 50 мг, внутримышечно - антипаркинсонических корректоров (акинетона 5 мг). Острые дистонии можно купировать назначением диазепама (реланиума) 20 мг внутривенно медленно или внутримышечно. Для предупреждения повторного развития дискинезий назначают антипаркинсонические корректоры или увеличивают их дозу.

Критерии диагностики острой дистонии (острой дискинезии), вызванной приемом нейролептиков (по DSM-IV)

А. Наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии:

1)неправильное положение головы и шеи по отношению к туловищу (ретроколлис, тортиколлис);

2)спазмы жевательных мышц (тризм, зевание, гримасничанье);

3)нарушение глотания (дисфагия), речи или дыхания (ларингофарингеальные спазмы, дисфония);

4)смазанная и затрудненная речь, обусловленная гипертонусом или увеличением языка (дизартрия, макроглоссия);

5)высовывание языка;

6)спазмы глазодвигательных мышц (окулогирные кризы).

В. Симптомы группы А развиваются в течение первых 7 дней с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.

С. Симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (например, кататоническая форма шизофрении).

D. Симптомы группы А не должны быть обусловлены другими препаратами, неврологическим или соматическим заболеванием.

1.5.1.3. Акатизия возникает в течение первых 4 недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы нейролептиков и характеризуется появлением жалоб на беспокойство, неусидчивость, потребность двигаться, менять положение тела. Больные становятся суетливыми, перетаптываются с ноги на ногу, вынуждены постоянно ходить, для того чтобы облегчить беспокойство, не могут сидеть или стоять на месте в течение нескольких минут. Акатизия может сочетаться с нейролептическим паркинсонизмом. Описаны также редкие «поздние» случаи акатизии, при которых не наблюдается быстрой реакции на назначение антипаркинсонических корректоров и уменьшение дозы нейролептиков. Эти случаи трудно отличить от поздних дискинезий (М. Munetz, C. Cornes, 1982).

Лечение. Антипаркинсонические корректоры: циклодол, акинетон и др. Эффективно также назначение транквилизаторов – диазепама, клоназепама, феназепама в среднетерапевтических дозах.

Критерии диагностики острой акатизии, вызванной приемом нейролептиков (по DSM-IV)

А. Появление субъективных жалоб на беспокойство после назначения нейролептиков

В. Наличие одного из следующих симптомов:

1)суетливость, раскачивание

2)перетоптывание с ноги на ногу

3)постоянное хождение, чтобы облегчить беспокойство

4)невозможность сидеть или стоять спокойно в течение нескольких

минут.

С. Симптомы группы А и В появляются в течение первых 4 недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы нейролептиков и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров.

D. Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены психическим заболеванием (психомоторным возбуждением при шизофрении, ажити-

рованной депрессией, манией, синдромом гиперактивности и другими состояниями).

Е. Симптомы группы А и В не должны быть обусловлены другими препаратами, неврологическим или соматическим заболеванием.

1.5.1.4. Поздние дискинезии являются одними из наиболее тяжелых неврологических осложнений нейролептической терапии и развиваются у 2030% больных, постоянно принимающих классические нейролептики. Частота развития поздних дискинезий у лиц молодого возраста, принимающих нейролептическую терапию в течение года, составляет 5%, у пожилых – 2530%. При лечении атипичными нейролептиками (рисполепт, зипрекса) поздние дискинезии развиваются значительно реже. Так, согласно исследованиям P. Lemmens и соавт. (1999) при лечении рисполептом в течение года поздние дискинезии были отмечены у 0,23% больных.

По критериям DSM-IV, двигательные нарушения при поздних дискинезиях должны сохраняться на протяжении более чем 4 недель после отмены нейролептической терапии. Они могут возникать на фоне длительного приема нейролептических средств или появляться в течение первых 4 недель после отмены обычных нейролептиков и 8 недель после отмены нейролептиков пролонгированного действия. Клиническая картина этого осложнения характеризуется постепенным развитием разнообразных гиперкинезов (оральных, атетоидных, хореиформных, торсионно-дистонических) с тенденцией к их генерализации. В других случаях гиперкинезы могут появляться после внезапного прекращения приема высоких доз антипсихотиков.

Лечение экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков (по Д.И. Малин и соавт., 2003)

1.5.2. Синдром Делея-Деникера развивается часто в начале терапии. Является вариантом экстрапирамидного нейролептического синдрома. Характерны гиперкинето-гипертонические изменения мышечного тонуса и явления акатизии, которые сочетаются с психическими нарушениями (замкнутость, отсутствие интереса к окружающим, пониженное настроение, расстройство сна, психическая заторможенность, однообразие психических проявлений.

1.5.3. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) описан J. Delay в 1959 г. Является самым грозным осложнением терапии нейролептиками. Начинается экстрапирамидными расстройствами, к которым присоединяются высокая температура (гиперпирексия), высокий подъем АД, помрачнение сознания по типу комы, бледность кожных покровов, нарушения

функции сердечно-сосудистой и дыхательных систем, что часто ведет к летальному исходу (тактику лечения ЗНС см. выше).

1.6. Терапевтическая резистентность

Терапевтическая резистентность (ТР) представляет собой неподатли-

вость патологического состояния и расстройств лечебным воздействи-

ям. Ее обусловленность может быть различной и поэтому в каждом конкретном случае необходимо глубокое изучение терапевтического анамнеза и выяснение механизмов резистентности.

Истинная (первичная) ТР обусловлена особенностями самой болезни: ее злокачественностью; высоким темпом прогрессирования; стойкой континуальностью, т.е. непрерывностью течения (например, шизофрении, алкоголизма, фазы маниакально-депрессивного психоза); глубокими изменениями личности или спаянностью расстройств с личностью (например, уход личности в болезнь, патологическое развитие личности, зависимость личности, наличие системы психологических защит).

В подобного рода случаях требуются препараты без выраженного седативного эффекта, с сильным общим инцизивным действием, а также сочетание психофармакотерапии с системой специальных психологических воздействий.

Вторичная ТР является следствием адаптации организма к длительному применению одних и тех же средств. При этом угнетается и специфическая и общая реактивность организма, часто развиваются гормональные сдвиги и иммунная недостаточность. Очевидно, что коррекция этого типа ТР требует назначения адаптогенов, иммуномодуляторов, биостимуляторов, нейротрофинов, в крайнем случае – ЭСТ.

Псевдорезистентность фактически не является ТР, поскольку это результат вялого лечения, использования заведомо низких доз лекарственных средств. Подобного рода неадекватность терапии часто связана также с тем, что не учитывается спектр фармакологических эффектов препарата, неверно выбираются основные «мишени», дозы и длительность курса терапии. По данным С.Н. Мосолова (2002), доля больных, у которых неэффективность лечения определяется псевдорезистентностью, достигает 50-60%. Одной из причин псевдорезистентности может быть несоблюдение больными режима терапии (в частности – при отсутствии комплаенса). Чтобы исправить ситуацию, в таких случаях требуются более высокие дозы препарата, переход на внутримышечное или внутривенное его введение, использование техники зигзагов, ступенек, прерывистости, видоизменения темпов наращивания доз, изменений в комбинации средств разных химических групп, но сходной направленности, серия одномоментных отмен и т.п.

1.6.2. Факторы, способствующие формированию терапевтической резистентности:

•Поздний возраст

•Особенности преморбидной личности

•Неблагоприятное социальное и семейное положение

•Частые стрессовые воздействия, неразрешающаяся психотравмирующая ситуация

•Интеркуррентные соматические и неврологические заболевания

•Коморбидные психические расстройства (алкоголизм, токсикомания, обсессивно-компульсивные расстройства и др.)

•Органическая стигматизация или «почва»

•Снижение физиологической толерантности (раннее возникновение побочных явлений)

•Несоблюдение режима терапии

•Ятрогенные факторы.

Наряду с различными вариантами ТР при лечении больных следует учитывать возможность измененной реактивности, интолерантности,

парадоксальных реакций на тот или иной препарат. В психиатрической практике такие явления чаще всего связаны с т.н. органической «почвой», с особенностями возраста (детского, пожилого), а также с наличием коморбидности, т.е. сочетания двух и более видов психической патологии. По отношению к таким больным требуется прежде всего осторожность и в выборе монотерапии, и в дозировании (1/4, ½ в мг. на кг/м.т.). Еще более осторожным должен быть выбор сочетанного применения лечебных средств. Переносимость их следует учитывать ежедневно и несколько раз в день! Дополнительно могут быть использованы церебропротекторы, антиоксиданты, нейротрофины, ноотропы.

1.7. Трудности и ошибки психофармакотерапии

Когда-то французский психиатр Abeli отметил, что гипоили гипердиагностика шизофрении нередко является результатом лени, спешки и незнания. То же самое можно сказать и в отношение неудачной психофарматерапии.

По мнению Ю.Л. Нуллера (2005), в многочисленных публикациях о применении психотропных средств главное внимание уделяется тому, как

надо лечить больных, хотя не менее важной проблемой является то, как не надо проводить лечение. Знакомство с практикой терапии в различных психиатрических учреждениях позволяет выявить наиболее часто встречающиеся подходы и методы лечения, которые не соответствуют стандартам «хорошей (доброкачественной) клинической практики». Этому способствует ряд причин: укоренившиеся привычки, стремление идти по линии наименьшего сопротивления, отсутствие доступной литературы, ориентированной на практических врачей, недостаточное количество необходимых лекарственных средств и др. Но, несмотря на множество объективных трудностей, врач не должен забывать, что ошибочный выбор неэффективной терапии по

существу является лишением больного адекватного лечения, т.е. неоказанием необходимой медицинской помощи.

1.8.Наиболее часто встречающиеся ошибки

впсихофармакотерапии

1.Госпитализация больных обманным путем (затрудняет контакт, порождает негативизм и недоверие, больные не будут соблюдать схемы и режимы лечения).

2.Поспешно раннее назначение (уже, например, в приемном покое) препаратов основной группы. Здесь необходимо различать неотложную помощь и плановое лечение. Все неотложные меры обязательны: например, при возбуждении, суицидальном поведении, агрессиии, продолжении протиоэпилептического лечения, при остром психозе. Но в большинстве случаев нужно дать возможность лечащему

врачу разобраться в состоянии больных, взвесить сложный спектр психопатологии.

3.Стремление следовать моде, рекламе, желание продемонстрировать свою эрудицию и назначение «нового» средства, которое самому врачу еще недостаточно известно.

4.Излишне осторожное и медленное наращивание доз.

5.Наоборот, чрезмерно быстрое достижение того уровня высоких доз, который превосходит терапевтическое окно: если ниже окна

–не будет позитивного результата, но если резко поднять дозы выше «окна», то наступают выраженные осложнения, которые иногда более тяжелые, чем сама болезнь (например, злокачественный нейролептический синдром; нейролептическая энцефалопатия).

В настоящее время доказано, что дальнейшая терапевтическая рези-

стентность обуславливается как излишне вялым лечением, так и чрезмерно токсическим. Поэтому нужно хорошо знать средние терапевтические дозы и дозы предельно высокие.

6.Нарушение принципа «сначала лечить монопрепаратом»: когда с самого начала назначают несколько средств (иногда очень много) или когда рано переходят от монотерапии к политерапии, не дождавшись наступления эффекта от 1-го препарата.

7.Сходной (с п.6) ошибкой является частая смена препаратов, т.е. замена одних на другие раньше времени.

8.Противоположная ошибка: когда препарат не дает желаемого результата, но он тем не менее назначается очень долго (иногда месяцами, годами, особенно при хронических заболеваниях).

Вопрос этот и этический (безразличие к судьбе больного) и юридиче-

ский (нарушение профессионального долга и неоказание необходимой помощи).

9. Неумелое использование корректоров: их не рекомендуют использовать непременно сразу с применением нейролептиков, а толь-

ко в случаях, если назначаются очень высокие дозы или известно из лечебного анамнеза, что у больного повышена чувствительность к нейролептикам. Корректоры не должны назначаться при поздней дискинезии (это хроническая энцефалопатия, а не временное осложнение терапии) – может быть ухудшение (нужны бензодиазепины, ноотропы, витамины, церебролизин).

1.9. Критерии эффективности лечения

Эффективность использования психотропных средств, в целом, и антипсихотиков, в частности, оценивается по результатам их воздействия:

-на проявления и характер психопатологических расстройств;

-на особенности течения болезни (например, шизофрении);

-на глубину, продолжительность и устойчивость ремиссии;

-на адаптивные ресурсы личности (когнитивные процессы, коммуникативные и поведенческие способности, мотивационно-потребностную сферу, личностные свойства);

-на уровень социального функционирования (УСФ) и, тем самым, в целом на качество жизни больных.

Столь интегрированно эффект лечения в отечественной психиатрии стал оцениваться задолго до того, как появились современные психотропные препараты. Психиатры с большим стажем работы хорошо знают типы ремиссий (в зависимости от достигнутого качества лечения) по М.Я. Серей-

скому (1928):

Тип А – выздоровление больного без выраженных изменений личности; профессиональные навыки остаются на прежнем уровне.

Тип В – почти полное обратное развитие психопатологической симптоматики с остаточными невыраженными негативными изменениями и неврозоподобными расстройствами. Больные в такой ремиссии способны продолжать работу на прежнем месте.

Тип С – улучшение психического состояния при наличии остаточных психопатологических симптомов. Критика к перенесенным расстройствам

неполная или отсутствует. Трудоспособность снижена. Больные не в состоянии заниматься квалифицированным трудом, но под наблюдением родственников могут выполнять домашнюю работу.

Тип D – внутриклиническое улучшение. Больной под влиянием лечения становится спокойнее, его можно привлечь к труду в условиях стационара или мастерских при больнице.

Показатели адаптации к обыденным условиям жизни определяются по признакам, характеризующим основные проявления социального функционирования (Рустанович А.В., 1997; Шампрей В.К. и соавт., 2005): работо-

способность, интеллектуальная продуктивность, обслуживание себя и окружающих, круг общения, конфликтность.

С помощью шкалы общей оценки жизнедеятельности (GAF) представ-

ляется возможным определить уровень социального функционирования

больных после или в процессе длительного лечения антипсихотиками: компенсированный УСФ, относительно компенсированный, умеренно декомпенсированный, выраженно декомпенсированный УСФ, уровень с устойчивой неспособностью ухаживать за собою и (или) с устойчивой опасностью (для себя и (или) для окружающих) – см. Клиническая психиатрия //гл. ред. Т.Б. Дмитриева – М., 1998. – стр. 30 (шкала общей оценки жизнедеятельности

[GAF]).

Для определения эффективности купирующей терапии используют-

ся методики SAPS и SANS, предложенные N. Andersen (1982). Первая из них

–«Шкала оценки позитивных симптомов (Scale for the Assessment of positive symptoms – SAPS)» включает 34 симптома: галлюцинации, иллюзии, агрессивное поведение, позитивные расстройства мышления и др., каждый из которых оценивается по степени выраженности от 0 до 5. Вторая – «Шкала оценки негативных симптомов (Scale for the Assessment of negative symptoms

–SANS)» содержит 25 признаков, включающих аффективное уплощение, алогию, абулию-апатию, асоциальность и т.п. Каждый из признаков также оценивается по степени тяжести от 0 до 5.

Для оценки ремиссии используются рейтинговые шкалы. В частности, недавно группой американских ученых предпринята попытка определить ремиссии на основе популярной и получившей международное признание «Шкалы позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS)», разработанной S.R. Kay, L.A. Opler, A. Fiszbein в

1986 г. PANSS состоит из 3 шкал, каждая их которых может использоваться

исамостоятельно. «Шкала позитивных (positive) расстройств (Р)» включает 7 симптомов (Р1-7): бред, нарушения мышления, галлюцинации, возбуждение, идеи величия, идеи преследования, враждебность. «Шкала негативных (negative) расстройств (N)» также включает 7 признаков (N1-7): притупленный аффект, эмоциональная отгороженность, трудности общения, пассивноапатическая социальная отгороженность, нарушение абстрактного мышления

испонтанности речи, стереотипность мышления. Кроме того, имеется «Шкала общих (general) психопатологических синдромов (G)». Она состоит из 16 симптомов, не вошедших в первые 2 шкалы (О1-16). Каждый из признаков, выделяемых во всех трех шкалах PANSS оценивается по степени выраженности в градациях от 1 до 7 баллов.