Микробиология. В 2 частях. Ч.2. Учебное пособие

Окончание табл. 4

Эритромицин

Азитромицин (Сумамед)

3.3.5. Тетрациклины

Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке. Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен к тетрациклинам пневмококк. В то же время устойчивы многие штаммы стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки, а многие гонококки резистентны.

Тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные палочки, в частности – листерии, иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера к тетрациклинам устойчивы.

Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы.

Тетрациклины разрешены к применению детям старше 8 лет и взрослым. Препарат доксициклин применяется внутрь и внутривенно при хламидийной и микоплазменной инфекциях, иерсиниозе, холере.

3.3.6. Левомицетин

Левомицетин (действующее вещество – хлорамфеникол) – это антибиотик широкого спектра действия с бактериостатическим эффектом. Препарат нарушает процесс синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы. Левомицетин эффективен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Активен в отношении следую-

щих микроорганизмов: Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigellaf Iexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp (в том числе

51

Salmonella typhi, Salmonella paratyphi), Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae,ряда штаммов Proteus spp., Burkholderia pseudomallei, Rickettsia spp., Treponema spp., Leptospira spp., Chlamydia spp. (в том числе Chlamydia trachomatis), Coxiella

urnetiid, Ehrlichia canis, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae.

He действует на кислотоустойчивые бактерии (в том числе Mycobacterium tuberculosis), анаэробы, устойчивые к метициллину штам-

мы стафилококков, Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Serratia marcescens, индолположительные штаммы Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, простейшие и грибы. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

Левомицетин показан при инфекциях мочевыводящих и желчевыводящих путей, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами.

Снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов. При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти лекарственные средства из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом. Одновременное назначение с лекарственными средствами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики), влияющими на обмен веществ в печени, с лучевой терапией увеличивает риск развития побочного действия. При назначении с пероральными гипогликемическими лекарственными средствами отмечается усиление их действия (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме).

3.3.7. Аминогликозиды

Аминогликозиды имеют широкий спектр антибактериального действия, оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной концентрации в сыворотке крови. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов.

52

Аминогликозиды 1-го поколения: стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин. 2-е поколение аминогликозидов: гентамицин, тобрамицин, сизомицин. 3-е поколение: амикацин, нетилмицин.

Аминогликозиды I поколения эффективны в отношении стафилококков и грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, клебсиеллы, энтеробактер, серрация). Аминогликозиды 2-го и 3-го поколений, кроме перечисленных микроорганизмов, действуют на синегнойную палочку.

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, в то время как амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий. Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии и бруцеллеза.

Аминогликозиды не действуют на S.pneumoniae, S.maltophilia,

B.cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. И др.). Более того, резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к ами-

ногликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Показаниями к применению аминогликозидов являются тяжелые, главным образом, внутрибольничные инфекции, вызванные грамотрицательными аэробными бактериями: сепсис, эндокардит, пиелонефрит, перитонит (табл. 5). При синегнойной инфекции используют в сочетании с карбоксиили уреидопенициллинами, при стафилококковой – в сочетании с ампициллином. Применяют также при туберкулезе, чуме, туляремии, бруцеллезе.

53

3.3.8. Другие антибиотики

Линкосамиды (линкомицин, клиндамицин) – это препараты узкого спектра действия, в основном проявляющие активность в отношении грамположительных кокков (стафилококков и стрептококков) и неспорообразующих анаэробов. Действуют на микоплазмы, гемофильную палочку и возбудителя сибирской язвы. Неэффективны в отношении гонококков и менингококков. Линкосамиды оказывают бактериостатическое действие. При их применении возможны нежелательные эффекты в виде тошноты, рвоты, диареи и др.

Рифампицин – препарат широкого спектра действия, активный в отношении грамположительных кокков (стафилококков и стрептококков), а также клостридий, возбудителя сибирской язвы, грамотрицательных микробов – иерсиний, бруцелл и бактероидов. Кроме того, рифампицин действует на возбудителя болезни легионеров, хламидии и микоплазмы. Проявляет бактерицидный эффект. Рифампицин находит применение при туберкулезе, при стафилококковой инфекции, бруцеллезе, сибирской язве, хламидиозе, легионеллезе и иерсиниозе. Побочные действия рифампицина включают изменения со стороны крови (анемия, уменьшение числа тромбоцитов – тромбоцитопения), гепатотоксичность, гриппоподобный синдром, нарушения функции желудочно-кишечного тракта.

Полимиксины – препараты с узким спектром действия. Действие полимиксинов бактерицидное. Они активны в отношении грамотрицательных бактерий: кишечной палочки, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, энтеробактера. К полимиксинам устойчивы грамположительные бактерии, анаэробы и протей. Полимиксины оказывают токсическое действие на почки и нервную систему, кровь и желудочнокишечный тракт, в связи с чем их применение в настоящее время ограничено.

Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) – препараты узкого спектра действия, активные в отношении грамположительных бакте-

54

рий (стафилококков, стрептококков, пневмококков и энтерококков), а также клостридий, возбудителей дифтерии и сибирской язвы. Оказывают бактерицидное действие. Ванкомицин применяется при тяжелых инфекциях, вызванных резистентными стафилококками или энтерококками (пневмония, сепсис, абсцесс легких, остеомиелит, эндокардит). Проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому может применяться при воспалительных заболеваниях центральной нервной системы. Препарат нефро- и ототоксичен, особенно при длительном применении.

Фузидин – препарат узкого спектра действия, высокоактивен в отношении стафилококков, в том числе устойчивых к действию других антибиотиков. Оказывает бактериостатическое действие. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при стафилококковой инфекции (сепсис, эндокардит, остеомиелит, пневмонии, инфекции кожи и мягких тканей), особенно при аллергии к беталактамам и устойчивости микроорганизмов к бета-лактамам.

3.3.9. Принципы назначения антибиотиков

Антибактериальный препарат следует назначать как можно раньше с момента установления диагноза заболевания, вызванного бактериями. При этом антибиотики следует назначать только при высоко вероятной или доказанной бактериальной природе заболевания. Антибиотики не снижают температуру, не действуют на вирусы и не предотвращают возникновения бактериальных осложнений, а потому не применяются в целях профилактики заболевания. Необоснованное применение антибиотиков ведет к росту резистентности микроорганизмов, приводит к нарушению нормальной микрофлоры организма, повышает риск нежелательных реакций и ведет в конечном итоге к увеличению затрат на лечение. Таким образом, назначение антибиотика должно быть строго обоснованным.

Выбор антибиотика осуществляется с учетом вида возбудителя. Если возбудитель заболевания неизвестен, то применяют антибиотик широкого спектра действия. При идентифицированном возбудителе антибактериальный препарат выбирают в соответствии с его свойствами (грам+, грам−, аэроб, анаэроб, внутриклеточный возбудитель) и чувствительностью к известным антибактериальным препаратам с учетом их механизмов действия, спектра противомикробного действия.

55

На выбор препарата влияют локализация инфекционного процесса. Необходимо выбрать препарат, проникающий в тот орган или ткань, где локализуется патологический процесс. Препарат должен создавать минимальную подавляющую концентрацию в очаге инфекции (кости, легкие, мочевыводящие пути, желчь, кожа и мягкие ткани и т. д.)

При инфекциях мочевыводящих путей учитывают рН мочи. При кислой реакции мочи (рН 5,0–6,5) эффективны пенициллины, тетрациклины, 8-оксихинолоны, рифампицин, фурадонин, фуразолин. При щелочной реакции мочи (рН 7,5–8,5) следует применять макролиды, линкомицин, аминогликозиды. Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи: хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.

При выборе антибиотика необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний и предрасположенности к аллергии. Например, пенициллины и цефалоспорины часто вызывают аллергические реакции вплоть до анафилактического шока при парентеральном введении.

Многие антибиотики противопоказаны при беременности и кормлении грудью, некоторые – в детском возрасте (например, до 9 лет – тетрациклины)

Выбор дозировки препарата и способа его введения (пероральный или парентеральный) зависят от тяжести заболевания, возраста, массы тела и других факторов. У детей расчет дозировки антибиотика проводится на килограмм массы тела, а у пожилых и лиц старческого возраста доза уменьшается из-за замедления метаболизма препарата.

Кратность введения препарата зависит от периода полувыведения. Необходимо, чтобы концентрация препарата в крови не снижалась ниже минимальной подавляющей, так как в эти интервалы будут возобновляться рост и размножение бактерий.

Курс лечения при острой инфекции составляет 5–7 дней. Эффективность назначенной противомикробной терапии определяется на третий день. Если через 3 суток приема антибиотика отсутствует положительный терапевтический эффект, то необходимо провести замену препарата. Если при острой инфекции к 7 дню приема препарата нет полного эффекта, то лечение может быть продолжено тем же препаратом до 10 дней. Курс лечения при хронической инфекции может составлять 14 дней.

56

Комбинированную противомикробную терапию назначают в случае тяжелой формы инфекционного процесса, угрожающего жизни состояния (перитонит, сепсис, остеомиелит, эндокардит, тяжелые гинекологические инфекции); при смешанной флоре (если высеяно два и более возбудителя); при заболеваниях, вызванных возбудителем, быстро вырабатывающим устойчивость к противомикробным средствам (туберкулез, лепра).

3.3.10. Осложнения антибиотикотерапии

Наиболее частые побочные эффекты антибиотиков:

1.Аллергические реакции (анафилактический шок, аллергодерматозы, отек Квинке, астматический бронхит);

2.Токсическое действие на печень (тетрациклины, рифампицин, эритромицин, сульфаниламиды);

3.Токсическое действие на кроветворную систему (левомицетин, рифампицин, стрептомицин);

4.Токсическое действие на пищеварительную систему (тетрациклин, эритромицин);

5.Комплексное токсическое действие: неврит слухового нерва, поражение зрительного нерва, вестибулярные расстройства, возможное развитие полиневрита, токсическое поражение почек (аминогликозиды);

6.Реакция Яриша–Гейцгеймера (эндотоксиновый шок) – возникает при назначении бактерицидного антибиотика, который приводит

к«эндотоксиновому удару» в результате массивного разрушения бактерий. Развивается чаще при следующих инфекциях: менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз и др.;

7.Дисбактериоз кишечника – нарушение баланса нормальной микрофлоры кишечника. Клинически выраженный кишечный дисбактериоз развивается при назначении антибиотиков широкого спектра действия лишь на 3–4-й неделе. Изменения стула на фоне антибиотиков чаще всего преходящие и проходят без лечения.

Побочные реакции при применении пенициллинов: аллергическая сыпь, эозинофилия, редко наиболее тяжелая аллергическая реакция немедленного типа – анафилактический шок. Другие побочные эффекты: нейтропения, тромбоцитопения, дисбактериоз, редко – псевдомембранозный колит. При приеме амоксициллина и амоксиклава нередко возникает диарея. Редко возникают нарушения функции печени.

57

Как все лактамные препараты, цефалоспорины вызывают аллергические реакции, особенно если уже имеется гиперчувствительность к пенициллинам. Наиболее часто возникают кожные сыпи и эозинофилия, редко анафилактический шок. Возможны флебиты, кандидоз, лейкопении, тромбоцитопении, повышение печеночных ферментов. Цефалоспорины нефротоксичны, реже гепатотоксичны. Повышение нефротоксичности наблюдается при комбинации цефалоспоринов с аминогликозидами, фуросемидом. Кровоточивость возникает при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой.

При применении цефалоспоринов 1-го поколения может быть ложноположительная реакция на сахар. Все цефалоспорины 2-го поколения влияют на кровь, способствуя возникновению анемии и повышенной кровоточивости. Все цефалоспорины 3-го поколения подавляют нормальную микрофлору, вызывая дисбактериоз. При приеме отдельных препаратов возможны головокружение, задержка мочи с образованием мочевых камней, застой желчи.

Нежелательными реакциями при применении аминогликозидов являются ототоксичность, проявляющаяся снижением слуха вплоть до глухоты и вестибулярными расстройствами, нефротоксичность и нервно-мышечная блокада. Использование препаратов первого поколения в настоящее время резко ограничено вследствие их высокой токсичности и широкой распространенности устойчивых к их действию штаммов. Наиболее ототоксичными являются стрептомицин и канамицин. Гентамицин, амикацин, тобрамицин и нетилмицин менее ототоксичны. Ототоксичность усиливается при совместном применении аминогликозидов с петлевыми диуретиками (фуросемид, буфенокс, этакриновая кислота). Нефротоксичность усиливается при совместном назначении аминогликозидов с амфотерицином В, цефалоспоринами, ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами, средствами для контрастирования. При введении с сульфатом магния происходит усиление нервно-мышечной блокады.

Все макролиды вызывают диспептические расстройства в виде тошноты, рвоты, нарушения аппетита, диареи и др. Серьезные побочные эффекты при приеме макролидов возникают редко. Очень редко бывает преходящее снижение слуха, холестаз и артериальная гиотензия. При приеме рокситромицина могут отмечаться головокружение, боль в желудке и кожные сыпи. При приеме некоторых макролидов может быть кратковременное повышение трансаминаз в крови (АЛТ и АСТ).

58

Левомицетин подавляет кроветворение. Отмена препарата проводится при значительной нейропении и тромбоцитопении. Токсичность левомицетина усиливает парацетамол.

Линкомицин и клиндамицин наиболее часто вызывают диспептические расстройства в виде тошноты, рвоты и диареи, нередко крапивницу. Редко возникает глоссит, псевдомембранозный колит и нервно-мышечная блокада.

Применение тетрациклина ограничено у детей до 9 лет из-за повреждения растущих костей, а также фотосенсибилизации, раздражения кишечника и дисбактериоза.

Побочные эффекты при применении меропенема: боли в животе, рвота, повышение уровня билирубина и трансаминаз, щелочной фосфатазы, тромбоцитопения, эозинофилия, флебит, кандидоз.

3.3.11.Методы изучения чувствительности бактерий

кантибиотикам

Методы определения чувствительности бактерий к антибиотикам делятся на две группы: диффузионные методы и методы разведения. Диффузионные методы с использованием дисков с антибиотиками и с помощью Е-тестов. Методы разведения предполагают разведение в жидкой питательной среде (бульоне) и разведение в агаре.

При определении чувствительности диффузионным методом с использованием дисков с антибиотиками на поверхность агара в чашке Петри наносят бактериальную суспензию определенной плотности и затем помещают диски, содержащие определенное количество антибиотика. Диффузия антибиотика в агар приводит к формированию зоны подавления роста микроорганизмов вокруг дисков. Чашки Петри помещают в термостат при температуре 35–37 оС на 12–24 ч, после чего учитывают результат путем измерения диаметра зоны вокруг диска в миллиметрах.

Определение чувствительности микроорганизма с помощью Е-теста проводится аналогично тестированию с использованием дисков (рис. 8). Отличие состоит в том, что вместо диска с антибиотиком используют полоску Е-теста, содержащую градиент концентраций антибиотика от максимальной к минимальной. В месте пересечения эллипсовидной зоны подавления роста с полоской Е-теста получают значение минимальной подавляющей концентрации (МПК). МПК –

59

наименьшая концентрация антибиотика (мг/л или мкг/мл), которая in vitro полностью подавляет видимый рост бактерий.

Рис. 8. Определение чувствительности микроорганизмов с помощью Е-тестов

Диффузионные методы отличаются простотой тестирования и доступностью выполнения в любой бактериологической лаборатории. Однако с учетом высокой стоимости Е-тестов для рутинной работы обычно используют диско-диффузионный метод.

Методы разведения основаны на использовании двойных последовательных разведений концентраций антибиотика от максимальной к минимальной (например от 128 мкг/мл, 64 мкг/мл и т. д. до 0,5 мкг/мл, 0,25 мкг/мл и 0,125 мкг/мл). При этом антибиотик в различных концентрациях вносят в жидкую питательную среду (бульон) или в агар. Затем бактериальную суспензию определенной плотности, соответствующую стандарту мутности 0,5 по MсFarland, помещают в бульон с антибиотиком или на поверхность агара в чашке. После инкубации в течение ночи при температуре 35–37 оС проводят учет полученных результатов. Наличие роста микроорганизма в бульоне (помутнение бульона) или на поверхности агара свидетельствует о том, что данная концентрация антибиотика недостаточна, чтобы подавить его жизнеспособность. По мере увеличения концентрации антибиотика рост микроорганизма ухудшается.

60