Микробиология. В 2 частях. Ч.2. Учебное пособие

ле, оказывают антибактериальное действие на многие патогенные микроорганизмы. Однако при применении антибиотиков широкого спектра есть вероятность гибели представителей нормальной микрофлоры человека. Примеры антибиотиков широкого спектра действия: ампициллин, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклин, левомицетин, макролиды, карбапенемы.

Антибиотики узкого спектра действия активны в отношении только грамотрицательных или грамположительных бактерий. С преимущественным действием на грам+ бактерии и кокки: пенициллины, цефалоспорины I–II поколения, линкомицин, фузидин, ванкомицин. С преимущественным действием на грам− бактерии: цефалоспорины III поколения, аминогликозиды, азтреонам, полимиксины.

Противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, рифампицин, флоримицин. Противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, интраконазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол, клоримазол.

В зависимости от характера действия на микробную клетку антибиотики подразделяются на бактерицидные и бактериостатические. Бактерицидные антибиотики вызывают гибель бактерий, а бактериологические нарушают их размножение. К бактерицидным антибиотикам относятся группа пенициллина, стрептомицина, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксин, грамицидин, рифампицин, ристомицин. К бактериостатическим антибиотикам относятся макролиды, группа тетрациклина, левомицетина, линкомицина.

С учетом механизма действия антибиотики подразделяются на три основные группы:

– ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма: пеницилины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, гликопептиды (ванкомицин), бацитрацин, циклосерин;

– антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран: фосфомицин, полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин;

– антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот: а) ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, аминогликозиды, фузидин; б) ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин).

По химическому строению выделяют такие группы антибиотиков, как β-лактамы, аминогликозиды, хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, азалиды, линкомицин, фузидин, ансамакролиды (рифампицин), полимиксины, полиены.

41

Существуют антибиотики 1–4-го поколений. Более новое поколение антибиотиков отличается от предыдущего более широким спектром действия на микроорганизмы, является более безопасным для организма человека (т. е. меньшая частота побочных реакций), имеет более удобный прием (если препарат первого поколения нужно вводить 4 раза в день, то антибиотики 3-го и 4-го поколений – 1–2 раза).

В процессе применения антибиотиков у микроорганизмов может формироваться устойчивость к ним – антибиотикорезистентность, т. е. способность микроорганизма переносить значительно большие концентрации препаратов, чем остальные микроорганизмы данного штамма (вида), или развиваться при таких концентрациях, которые превышают достигаемые в макроорганизме при введении в терапевтических дозах. Развитие антибиотикорезистентности чаще всего связано с появлением у микроба генетической информации, ведущей к выработке фермента, разрушающего антибиотик. Устойчивость к β-лак- тамным антибиотикам связана с выработкой β-лактамаз. В табл. 1 представлены наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства.

42

Борьба с адаптацией микроорганизмов к антибиотикам и формированием антибиотикорезистентности включает три подхода:

1)применение больших доз антибиотиков;

2)разработка новых антибактериальных препаратов, в том числе

иантибиотиков;

3)комбинация антибактериальных препаратов и антибиотиков с различным механизмом действия на микробную клетку, а также сочетание антибиотиков с другими лекарственными препаратами, обладающими воздействием на антибиотикорезистентность.

Применение больших доз антибиотиков не всегда возможно изза токсичности и проявления побочных действий. Комбинированное назначение антибиотиков может позволить избежать формирования устойчивости микроорганизмов, но в случае назначения комбинации препаратов необходимо учитывать их совместимость, так как некоторые лекарственные средства ослабляют действие друг друга.

Далее рассмотрим различные группы антибиотиков по химическому строению.

3.3.1. Пенициллины

Пенициллины являются первыми антибиотиками, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Пенициллины относятся к классу β-лактамных антибиотиков (β-лак- тамов). Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо.

Пенициллины подразделяются на природные и полусинтетические препараты. К природным относятся бензилпенициллин, его соли и эфиры (натриевая, калиевая и новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллин) и феноксиметилпенициллин. Полусинтетические пенициллины получают в результате химической модификации различных природных антибиотиков или промежуточных продуктов их биосинтеза. Полусинтетические пенициллины:

1)изоксазолилпенициллины (оксациллин);

2)аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин);

3)карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин);

4)уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин);

5)ингибиторозащищенные (комбинированные) пенициллины, которые содержат ингибиторы β-лактамаз. К ним относятся амокси-

43

циллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/ клавуланат, пиперациллин/тазобактам.

Показания к назначению пенициллинов представлены в табл. 2.

44

Многие микроорганизмы продуцируют ферменты β-лактамазы, которые разрушают β-лактамы, чем обусловлена устойчивость микробов к данной группе антибиотиков. Для преодоления микробной устойчивости были разработаны соединения, которые подавляют активность β-лактамаз. К ингибиторам β-лактамаз относятся клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они входят в состав комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.

Пенициллины обладают бактерицидным эффектом. Они действуют на белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.

Природные пенициллины активны в отношении грамположительных бактерий, таких как стрептококки, стафилококки, в меньшей степени – в отношении энтерококков. К природным пенициллинам высокочувствительны листерии, эризипелотрикс, большинство коринебактерий (включая коринебактерии дифтерии. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны нейссерии. Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, пептострептококки, клостридии) чувствительны к природным пенициллинам. Исключением из спектра активности являются бактероиды. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (трепонем, боррелий, лептоспир). Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков.

Препаратом выбора при многих инфекциях дыхательных путей является феноксиметилпенициллин. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

(в том числе Streptococcus pneumoniae), Enterococcus spp. (некоторые штаммы), Clostridium spp., Corynebacterium spp., Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria spp., Bacillus anthracis, Actinomyces spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae; Pasteurella multocida, Streptobacillus spp.; анаэробных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Clostridi-

45

um spp. Также активен в отношении Spirullinum minus, Treponema pallidum, Borrelia spp., Leptospira interrogans. К феноксиметилпеницилли-

ну устойчивы Staphylococcus spp. (штаммы, продуцирующие пенициллиназу).

Из изоксазолилпенициллинов основным применяемым препаратом является оксациллин. Этот препарат устойчив к действию стафилококковых β-лактамаз, благодаря чему является высокоактивным в отношении большинства штаммов стафилококков.

Аминопенициллины имеют более широкий спектр действия. Они активны в отношении некоторых энтеробактерий, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл и других бактерий, для которых характерна низкая продукция β-лактамаз. В отличие от природных пенициллинов аминопенициллины более активны в отношении гемофильной палочки и хеликобактерий.

Комбинированные аминопенициллины, которые содержат ингибиторы β-лактамаз, действуют на такие грамотрицательные бактерии, как клебсиеллы и вульгарный протей. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины губительно действуют на резистентные к другим антибиотикам микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы: стафилококки, гонококки, гемофильная и кишечная палочка и др.

Карбоксипенициллины действуют на многие энтеробактерии и синегнойную палочку. В целом их спектр действия такой же, как у других пенициллинов. Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всех важнейших грамотрицательных бактерий: энтеробактерий, синегнойной палочки, псевдомонад и неферментирующих микроорганизмов (S.maltophilia).

3.3.2. Цефалоспорины

Цефалоспорины относятся к β-лактамам. Существует 4 поколения цефалоспоринов:

–1-го поколения: цефазолин, цефалексин, цепорин, цефалотин, цефадроксил;

–2-го поколения: цефуроксим, цефаклор, цефамезин, цефаман-

дол;

–3-го поколения: цефотаксим, цефуроксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефоперазон и др.;

46

– 4-го поколения: цефепим, цефпиром и др.

Структурное сходство цефалоспоринов с антибиотиками пенициллинового ряда предопределяет одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов. Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Показания к назначению цефалоспоринов представлены в табл. 3.

47

В ряду от 1-го к 3-му поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Цефалоспорины 1-го поколения обладают узким спектром действия и невысоким уровнем активности в отношении грамотрицательных бактерий. Цефалоспорины 3-го поколения – цефотаксим и цефтриаксон – высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости. Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие: выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов; существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae.

3.3.3. Карбапенемы и монобактамы

Карбапенемы (имипенем, меропенем) и монобактамы (азтреонам), как антибиотики группы пенициллинов и цефалоспоринов, относятся к β-лактамам. Являются препаратами широкого спектра действия, эффективны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая резистентных к действию цефалоспоринов III поколения.

Имипенем является высокоактивным препаратом в отношении грамположительных кокков (стрептококки, пневмококки), большинства грамотрицательных палочек (энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки, клебсиелл, легионелл и др.), анаэробов и актиномицетов. Имипенем обладает умеренным действием в отношении стафилококков, энтерококков, листерий. Не действует на хламидии, микоплазмы и резистентные стафилококки.

Имипенем является резервным антибиотиком, который назначают при тяжелых внутрибольничных инфекциях, особенно в случаях заболеваний, вызванных микроорганизмами, обладающими множе-

48

ственной устойчивостью к препаратам. Имипенем применяют также при смешанных инфекциях: инфекциях нижних дыхательных и мочевыводящих путей, сепсисе, эндокардите, инфекциях кожи и мягких тканей (подкожной жировой клетчатки и мышц).

Меропенем, как и имипенем, действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, но более эффективен в отношении грамотрицательных. Кроме того, меропенем может применяться при инфекционных заболеваниях центральной нервной системы, в отличие от имипенема, который имеет нейротоксические свойства, проявляющиеся развитием судорог, поэтому не рекомендуемый при менингите.

Азтреонам обладает активностью только в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактерии, клебсиеллы, протей, синегнойная палочка, серрация, гемофильная палочка и др.). Препарат высоко устойчив в отношении бета-лактамаз и обладает мощным бактерицидным действием. Способен действовать на больничные штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к действию аминогликозидов, пенициллинов и цефалоспоринов третьего поколения.

Азтреонам назначается при сепсисе, инфекциях верхних дыхательных путей, внутрибрюшных и тазовых инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов.

3.3.4. Макролиды

Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин).

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно, в частности на пневмококки, возбудители коклюша и дифтерии. Макролиды активны в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей, таких как микоплазмы, хламидии, кампилобактерии и легионел-

49

лы. Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (T.gondii, Cryptosporidium spp.). Микроорга-

низмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. И Acinetobacter spp. Обладают природной устойчивостью ко всем макролидам.

Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируются у различных препаратов. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие – у азитромицина. Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Наибольшее связывание с белками плазмы отмечается у рокситромицина (более 90 %), наименьшее – у спирамицина (менее 20 %). Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах (в том числе в предстательной железе), особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Показания к назначению макролидов: инфекции верхних и нижних дыхательных путей, коклюш, дифтерия, инфекции кожи и мягких тканей, хламидиоз, токсоплазмоз и другие заболевания (табл. 4).

Из всех классов антибиотиков макролиды являются наименее токсичными. При их применении побочные эффекты развиваются очень редко.

50