Клиническая фармакология. Избранные лекции. Учебное пособие для студентов специальности 34.02.01 Сестринское дело (углубленная подготовка)

3

Лекция 1. Предмет и задачи современной клинической фармакологии

I

Фармакология стала одной из самых востребованных и прогрессирующих сфер медицины. Существуют следующие направления современной фармакологии:

1.Фундаментальная фармакология теоретически, эмпирически и экспериментально исследует уместность, дозировку и химический состав препаратов.

2.Частная фармакология представляет собой анализ процесса влияния медицинского препарата на конкретный орган организма человека и животного.

3.Экспериментальная фармакология испытывает химические соединения относительно допустимости и эффективности их использования.

4.Клиническая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного средства с организмом человека для повышения эффективности

ибезопасности его применения при назначении фармакотерапии пациенту с конкретным заболеванием или синдромом.

Главная задача изучения клинической фармакологии – правильно выбирать наиболее эффективное и безопасное лекарственное средство при конкретном заболевании у конкретного пациента.

Бурное развитие клиническая фармакология получила во второй половине двадцатого века в связи с резким ухудшением экологической ситуации в мире и отдельных регионах, снижением качества и частоты употребления свежих продуктов, открытием смертельных вирусов и т.д., и острой потребностью человечества в точной и оперативной диагностике, надёжной профилактике и эффективном лечении заболеваний.

Клиническая фармакология рассматривает: проявления действия препаратов в особых условиях (детский и пожилой возраст, беременность, серьёзные патологии и пр.), их совмещение в одном курсе лечения комплекса заболеваний. Также клиническая фармакология уделяет должное внимание инъекциям общей и местной анестезии, определению их дозировки в каждом конкретном случае подготовки больного к операции.

Поскольку ни одно качественное лечение невозможно без применения витаминов, минералов, БАД, клиническая фармакология на современном этапе чрезвычайно активна и в данном направлении. Один из важнейших разделов клинической фармакологии – правила внесения разработанного и испытанного медицинского препарата в реестр государственной фармакопеи (ГФ) всех лекарств, официально доступных на территории страны.

4

II

При применении лекарственного средства (ЛС) эффективность должна превышать потенциальную опасность развития побочных эффектов (нежелательных реакций). Клиническое впечатление об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.

Клинические исследования ЛС служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование — любое исследование ЛС, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направленное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до начала клинических испытаний будущее ЛС проходит не-

сколько этапов доклинических исследований:

1.Скрининг. Скрининговые тесты в сравнении с эталонным препаратом (в результате этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармако-

кинетических или фармакодинамических свойств).

2.Токсикологическое исследование наиболее перспективных соедине-

ний (определение острой, хронической, репродуктивной токсичности, канцерогенных свойств). При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в полной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффекты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В настоящее время в качестве альтернативы экспериментальной доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток

(микросомы, гепатоциты или образцы тканей).

3.Выбор способа производства исследуемого препарата. Обязатель-

ным компонентом доклинической разработки ЛС служит выбор оптимальной лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования также необходимы. Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (заключёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие опытной группы и группы сравнения) стал общепринятым. Сейчас под качественной клинической практикой понимают стандарт планирования, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов. Также гарантированы права, здоровье и полная анонимность субъектам исследования.

При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:

5

1.Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛС у человека.

2.Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие.

3.Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у лю-

дей.

Фазы клинического испытания ЛС:

1.Начальный этап клинических исследований, поисковый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в этой фазе принимают участие от двадцати до пятидесяти здоровых добровольцев. Цель состоит в определении переносимости препарата, его безопасности при кратковременном применении, предполагаемой эффективности, фармакологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соединение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Производят обязательный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Регистрируют побочные действия, исследуют функциональное состояние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клиниколабораторное обследование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здоровых людях (например, цитотоксических препаратов) исследования проводят на больных.

2.Второй этап, ключевой, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового ЛС на большем количестве больных. Цель — доказательство клинической эффективности ЛС при испытании на определённой группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изучение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравнивают эффективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным

иплацебо. Обычно эта фаза продолжается около двух лет.

3.Расширенные исследования. Полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых исследований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эффективность лекарственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также показания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологических состояниях (если они не были изучены во II фазе).

4.Завершение испытаний. Цель фазы – уточнение особенностей действия ЛС, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов. Расширенные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицин-

6

ской практике. Их назначение – выявить ранее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Полученные данные могут послужить основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по применению препарата.

Вопросы для самопроверки

1.Какой раздел современной фармакологии занимается испытанием химических соединений относительно эффективности их использования?

2.Какие закономерности изучает клиническая фармакология?

3.Какие лекарственные средства перечислены в государственной фар-

макопее?

4.Что лежит в основе доказательной фармакотерапии?

5.Культуры каких клеток используют для экспериментов?

6.Какой этап клинических исследований наиболее тщательно контроли-

руется?

7.Можно ли испытывать цитотоксические препараты на здоровых лю-

дях?

8.Какова цель расширенных клинических исследований?

7

Лекция 2. Клиническая фармакология как основа современной фармакотерапии

I

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной медицины

(evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина — концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор ЛС и другие аспекты лечебной работы.

Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:

1.Можно ли доверять результатам клинического исследования?

2.Каковы эти результаты, насколько они важны?

3.Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?

Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом

свозрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение.

Уровень I (А) – хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по лученные в результате метаанализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.

Уровень II (В) – небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в исследование).

Уровень III (С) – исследования «случай – контроль», или когортные исследования (иногда их относят к уровню II).

Уровень IV (D) – сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

Результаты современных клинических исследований нельзя признать окончательными и абсолютно надёжными. Однако, другого методического подхода к сохранению жизни и здоровья пациента сегодня не существует.

8

II

Фармакотерапия – один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатывает научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармакологии. Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин.

Принципы современной фармакотерапии:

1.Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использование для достижения лечебного эффекта минимального количества ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более опасных, чем фармакотерапия, методов лечения. Этот принцип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии.

2.Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. Концепция рационального использования лекарств была принята ВОЗ на конференции в Найроби в 1985 году. Рациональное использование и экономическая доступность ЛС – наиболее важные факторы, определяющие эффективность системы здравоохранения страны.

3.Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исключает (или сводит к минимуму) необходимость применения симптоматических средств или ЛС, действующих на второстепенные звенья патогенеза.

4.Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерыв-

ный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛС. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛС, замена малоэффективного и/или вызвавшего побочные эффекты препарата другим средством и т.д.).

5.Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не все-

гда, поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению – одна из главных задач клинической фармакологии. Его реализация зависит от квалификации специалиста, обеспечения его полной и достоверной информацией о действии ЛС, а также наличия современных методов контроля функционального состояния органов и систем.

В настоящее время выделяют следующие виды фармакотерапии:

1.Этиотропная (устранение причины заболевания).

2.Патогенетическая (влияние на механизм развития заболевания).

3.Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).

9

4.Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).

5.Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма).

6.Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).

7.Паллиативная (облегчение страданий неизлечимых пациентов).

8.Диагностическая (применение «тропных» гормонов с целью выяснения причин гипоили гиперфункции эндокринных желез).

Рациональная фармакотерапия конкретного пациента включает решение следующих задач:

определение показаний к фармакотерапии и её цели;

выбор ЛС или комбинации ЛС;

выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;

определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;

коррекция режимов дозирования ЛС в процессе лечения;

выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;

обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

определение показаний и технологии отмены ЛС.

Статистика нерационального назначения ЛС чудовищна. Так, только в США ежегодно 200000 летальных случаев обусловлены неправильным применением лекарств. В России такая статистика практически не существует.

Причины нерационального использования ЛС:

недостаток знаний, навыков или независимой информации у медицинского работника;

неограниченный доступ к различным лекарственным средствам;

чрезмерная загруженность медицинского персонала;

неприемлемые методы продвижения медикаментов фармацевтическими компаниями и посредниками (агрессивная реклама, продажа под видом

БАД).

III

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состояния пациента, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются следствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:

психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);

эффектом, вызванным другим ЛС (например, исчезновение желудочковых экстрасистол при применении антиангинального препарата, не обладающего противоаритмической активностью);

самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патогенных факторов.

10