Клиническая фармакология. Избранные лекции. Учебное пособие для студентов специальности 34.02.01 Сестринское дело (углубленная подготовка)

Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния пациента с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.

IV

Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.

Цели комбинированного применения ЛС – усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного действия основного препарата (см. главу Взаимодействие лекарственных средств).

Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболевания и так далее.

Вопросы для самопроверки

1.Какие цели преследует концепция доказательной медицины?

2.Какой механизм позволяет оценить качество клинических испытаний?

3.Что представляет собой мета-анализ?

4.На каком уровне клинических испытаний проводятся когортные исследования?

5.Что представляет собой принцип полипрагмазии?

6.Когда и кем была принята концепция рационального использования лекарственных средств?

7.Какие виды фармакотерапии применяются в настоящее время?

8.Какие задачи решает рациональная фармакотерапия?

9.В чем причины нерационального применения лекарственных средств?

10.Что представляет собой эффект плацебо?

11.Каковы цели комбинированного применения лекарственных средств?

11

Лекция 3. Клиническая фармакогенетика

I

Фармакогенетика – раздел фармакологии, изучающий роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на действие ЛС. Предмет фармакогенетики – наследственные различия, выражающиеся в определённом фармакологическом ответе на ЛС. Сам термин был предложен Ф. Фогелем в 1959г. Роль наследственности в формировании индивидуального ответа на действие ЛС была известна давно, однако понимание механизмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотерапии стало возможным лишь в связи с развитием методов молекулярной биологии и реализацией международной программы «Геном человека».

Любые спонтанные изменения (мутации) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС, приводят к изменению фармакологического ответа. Подобные мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. Существование в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим полиморфизмом, а гены, для которых известен множественный аллелизм, – полиморфными маркёрами. В последние два десятилетия методами ПЦР стало возможно выявление и диагностирование полиморфных маркёров у пациентов. Эти методы позволяют прогнозировать фармакологический ответ на ЛС, и, следовательно, повысить эффективность и безопасность применения препарата, так как при выявлении соответствующего аллельного варианта необходима коррекция режима дозирования, пути введения или замена. В настоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют генетические микрочипы, позволяющие выявлять одновременно целые серии мутантных аллелей, ответственных за изменение фармакологического ответа. Разработка и внедрение подобных методов – основная задача нового направления клинической фармакологии – фармакогеномики.

Генетические факторы оказывают влияние на все этапы фармакокинетики ЛС. Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС, характерный для ферментов как фазы I (например, изоферментов цитохрома Р450, дигидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (N-ацетилтрансферазы, тиопурин S– метилтрансферазы, эпоксид гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ферментов с изменённой активностью. В результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости метаболизма ЛС в популяции населения выделяют следующие группы.

1.Активные метаболизаторы – индивиды, у которых активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС, никак не изменена (большинство населения).

2.Медленные метаболизаторы – носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу дефектного (с низкой

12

активностью) фермента, либо полному прекращению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в организме, поэтому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.

3. Сверхактивные метаболизаторы – носители мутаций гена того или иного фермента метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью, что приводит к более выраженному снижению концентрации ЛС в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза ЛС должна быть выше средней терапевтической.

Пример генетического полиморфизма: генетический полиморфизм изо-

фермента цитохрома Р450 2С19 (CYP2C19). CYP2C19 участвует в метаболизме имипрамина, диазепама, барбитуратов, вальпроевой кислоты, противомалярийных препаратов. Медленные метаболизаторы по CYP2C19 являются носителями более 10 мутантных аллелей. Применение у этих лиц ЛС — субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновение нежелательных лекарственных реакций (особенно при применении препаратов с малой терапевтической широтой). Или же это приводит к резкому снижению эффективности (например, противомалярийного препарата гидроксихлорохина, так как он превращается в активную форму при участии CYP2C19).

II

К задачам клинической фармакогенетики относят изучение изменений фармакологического ответа при наследственных заболеваниях (например, пор-

фирии, врождённой метгемоглобинемии).

Порфирия – наследственные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе гема. В результате повышения активности фермента синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты происходит избыточная продукция δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают несколько типов порфирий, наследуемых по аутосомно-доминантному типу. При обострении заболевания развиваются резкие боли в животе, психические нарушения, судорожные припадки. Некоторые ЛС способны провоцировать обострение порфирий, предположительно вызывая повышение активности синтетазы δ-аминолевулиновой кислоты. Поэтому фармакотерапию больных порфирией следует проводить с особой осторожностью.

Причиной наследственной метгемоглобинемии может быть либо аномалия молекулы гемоглобина (наследуется по аутосомно-доминантному типу), либо снижение активности фермента диафоразы I, участвующей в окислении гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессивному типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина. Применение, даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (например, фенацетина, сульфаниламидов) у таких больных может привести к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и необходимости лекарственной терапии этого осложнения (назначения метиленового синего, аскорбиновой кислоты). Поэтому больным с наследственной метгемоглобинемией следует избегать назначения ЛС, способных вызывать повышение содержания метгемоглобина.

13

При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых препаратов (кортизон), которые превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены¸поскольку возможно развитие отравления. Некоторые ЛС (фенобарбитал) повышают активность печеночных ферментов и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.

Вопросы для самопроверки

1.Какие вопросы изучает фармакогенетика?

2.К каким последствиям приводят спонтанные мутации в генах?

3.Как называется группа лиц, у которых активность ферментов пониже-

на?

4.Что такое порфирия?

5.К чему приводит наследственная метгемоглобинемия?

6.Как влияет фенобарбитал на активность печеночных ферментов?

14

Лекция 4. Побочное действие лекарственных веществ

I

Под побочным действием (нежелательными лекарственными реак-

циями) обычно понимают неблагоприятные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в терапевтических дозах. В некоторых случаях побочные эффекты могут быть индифферентными, т. е. не вызывать ка- ких-либо серьезных расстройств состояния организма (изменение окраски мочи при применении некоторых антибиотиков). Однако в подавляющем большинстве случаев побочные эффекты имеют неблагоприятный для организма характер (рвота при применении морфина и сердечных гликозидов, явления лекарственного паркинсонизма, вызываемые нейролептиками, и др.), а иногда представляют серьезную опасность для здоровья (например, агранулоцитоз при применении бутадиона).

К легким побочным реакциям обычно относят желудочно-кишечные расстройства, головную боль, утомляемость, неопределенные боли в мышцах, общее недомогание (ощущение нездоровья или дискомфорта) и нарушения сна. Тем не менее, такие реакции бывают реально неприятны человеку, который их испытывает. Кроме того, ощущая ухудшение своего самочувствия, больной нередко прекращает соблюдать врачебные предписания по приему лекарств, а это препятствует достижению целей лечения.

Побочные реакции считаются умеренными, когда описанные выше симптомы чрезвычайно раздражают принимающего лекарство человека, причиняют ему существенное беспокойство или невыносимы. К умеренным реакциям относят также высыпания на коже (особенно если они обширные и стойкие), расстройства зрения (особенно у людей, которые носят контактные линзы), дрожание мышц, затруднение мочеиспускания (широко распространенное при приеме многих лекарств у пожилых мужчин), любое заметное изменение настроения или интеллектуальных функций.

Появление легких или умеренных побочных реакций не обязательно означает, что применение лекарства должно быть прекращено, особенно если его нечем заменить. Однако врач, вероятно, изменит дозу, частоту приема (количество доз в день), время приема (до или после еды, утром или перед сном) и оценит необходимость одновременного использования других ЛС, которые могут уменьшать побочные реакции (например, назначит легкое слабительное, если лекарство вызывает запор).

Некоторые ЛС вызывают тяжелые побочные реакции, которые потенциально опасны для жизни, хотя относительно редки. Человек, у которого развивается такая реакция, должен прекратить его прием, и при этом требуются специальные меры для борьбы с осложнением лекарственного лечения. Однако иногда пациенты вынуждены принимать ЛС, хотя это и сопряжено с высоким риском (например, химиотерапевтические средства при онкологических заболеваниях или иммунодепрессанты после трансплантации органа). Так, для снижения риска развития инфекций пациентам с поврежденной иммунной си-

15

стемой назначают антибиотики, а для предотвращения развития или излечения язвы желудка – жидкие антациды, обладающие высокой эффективностью. Пациентам с лекарственной анемией может потребоваться переливание эритроцитной массы для лечения тяжелых кровотечений или введение эритропоэтина, чтобы стимулировать выработку эритроцитов.

Фатальные побочные реакции требую немедленных реанимационных мероприятий (например, анафилактический шок). После проявления такого побочного действия применение данного препарата становится невозможным.

По классификации Всемирной организации (ВОЗ) побочные реакции условно делятся на 4 типа:

1.Тип А. Зависимые от дозы реакции. Связаны с токсичностью самого препарата или его метаболитов, заболеваниями печени и почек.

2.Тип В. Независимые от дозы. Часто связаны с иммунологическими или генетическими особенностями организма пациента (аллергия, идиосинкразия).

3.Тип С. Эффекты длительного применения. Толерантность, лекар-

ственная зависимость, синдром отмены, синдром рикошета, привыкание.

4.Тип D. Отсроченные эффекты. Канцерогенез, нарушение репродуктив-

ной функции, тератогенность, фетотоксичность.

II

Общими факторами, предрасполагающими к появлению побочных эффектов, являются назначение лекарств в предельно высоких терапевтических дозах; дозирование без учета индивидуальных особенностей организма, наследственного и патофизиологического статуса больного; длительное лечение; детский или старческий возраст; беременность; полипрагмазия. Рассмотрим некоторые из них.

Комбинированная лекарственная терапия

Одновременный прием нескольких лекарств, как выписанных врачом, так и безрецептурных, приводит к повышенному риску развития побочных реакций. Количество и тяжесть таких реакций возрастает непропорционально количеству принимаемых средств.

Употребление алкоголя

Данный факт увеличивает риск возникновения побочных реакций, ведь алкоголь потенцирует развитие лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам, транквилизаторам, антидепрессантам, снотворным. Этиловый спирт усиливает гепатотоксичность фторотана, парацетамола. Одновременный прием алкоголя и нитроглицерина может вызвать ортостатический коллапс. Длительное употребление алкоголя может стать причиной лекарственной толерантности (к противодиабетическим и противосудорожным средствам, диуретикам, препаратам наперстянки).

16

Возраст

Младенцы и маленькие дети особенно страдают от побочных реакций, потому что их способность к метаболизму лекарственных веществ развита слабо. Например, новорожденные не могут полноценно метаболизировать и выводить антибиотик левомицетин, поэтому пациенты, которым это лекарство все же назначено, подвергаются риску развития «синдрома серого младенца» – опасной и нередко смертельной реакции. Антибиотик тетрациклин способен необратимо изменять цвет зубной эмали, если его прописывают младенцам и маленьким детям в период формирования зубов (примерно в возрасте до 7 лет). У детей младше 15 лет возможно развитие синдрома Рея, если при гриппе, ОРВИ или ветряной оспе они получают аспирин или другое НПВС.

У пожилых людей также отмечен высокий риск развития побочных реакций на ЛС прежде всего потому, что они, как правило, страдают несколькими заболеваниями одновременно и принимают сразу несколько разных препаратов. Некоторые пожилые люди испытывают затруднения при выполнении инструкций врача по приему лекарств. Функции почек и способность выводить медикаменты из организма с возрастом снижаются. Эти проблемы еще больше усугубляются неправильным питанием и обезвоживанием организма.

Беременность

Некоторые лекарства вредят нормальному развитию плода, поэтому беременным женщинам лучше не пользоваться ими, особенно в течение первых трех месяцев беременности. Врач должен контролировать применение любого лекарственного препарата на протяжении всей беременности. Такие вещества, как алкоголь, НПВС, никотин и наркотики (например, кокаин, метадон), также угрожают здоровью плода. Выделяют несколько классов опасности лекарственных средств относительно приема беременными (A, B, C, D, X). Если в случае класса А речь идет о препаратах, которые могут применяться под контролем врача в течение беременности (препараты железа, поливитамины), то класс Х уже предполагает грубое тератогенное действие и возможное прерывание беременности (мерказолил).

III

Передозировкой ЛС называют тяжелую, опасную для здоровья и даже смертельную токсическую реакцию на случайный прием избыточной дозы лекарства (из-за ошибки врача, фармацевта или самого пациента) или намеренный прием избыточной дозы лекарства (убийство или самоубийство).

При выборе одного из двух одинаково эффективных препаратов врачи часто предпочитают то, которое при передозировке менее токсично. Так, если пациенту необходимо седативное (успокаивающее) средство, транквилизатор или снотворное средство, ему обычно назначают бензодиазепины, в частности диазепам и нитразепам, и реже барбитураты, например, нембутал. Бензодиазе-

17

пины не эффективнее, чем барбитураты, но они имеют большую широту терапевтического действия и намного реже вызывают тяжелую токсическую реакцию при случайной или намеренной передозировке. Более безопасные новые антидепрессанты, например, флуоксетин (флуксонил, прозак, депресс) и пароксетин (паксил), в значительной степени заменили ранее применявшиеся и столь же эффективные препараты этой группы, такие как амитриптилин.

От передозировки лекарств нередко страдают дети. Большинство ярких цветных таблеток и капсул, которые привлекают внимание малышей, содержат взрослую дозу препарата. Все лекарства из домашней аптечки должны храниться в недосягаемом для детей месте. Желательно, чтобы лекарственные средства, отпускаемые по рецепту врача, продавались в специальных контейнерах, содержимое которых недоступно для детей.

Вопросы для самопроверки

1.Что такое побочный эффект?

2.Как проявляются легкие побочные реакции?

3.К какой степени проявления побочных реакций относятся расстройства

зрения?

4.Приводят ли проявления легких и умеренных побочных реакций к изменениям в режиме приема лекарственных средств?

5.Какие меры помощи необходимы пациенту с лекарственной анемией?

6.Возможен ли дальнейший прием лекарственных средств при проявлении фатальных побочных реакций?

7.На какие типы делятся побочные реакции по классификации ВОЗ?

8.Какие факторы предрасполагают к проявлению побочных эффектов?

9.Как влияет алкоголь на развитие лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам?

10.Почему маленькие дети часто страдают от проявлений побочных ре-

акций?

11.Как влияют особенности организма пожилых людей на проявления побочных реакций?

12.Увеличивается ли риск побочных эффектов лекарственных средств при беременности пациентки?

13.Какие факторы предрасполагают к передозировке лекарственных

средств?

18

Лекция 5. Некоторые особенности клинической фармакологии лекарственных средств, применяемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

I

Антиаритмические средства – группа препаратов для лечения арит-

мий.

Цели фармакотерапии аритмий:

1.Восстановление сердечного ритма.

2.Снижение симптомов аритмий.

3.Устранение осложнений аритмий.

4.Профилактика рецидива аритмий.

5.Повышение качества жизни пациента.

По В. Вилсону (в модификации Д. Харрисона) современные антиаритмические средства классифицируют так:

I класс. Мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быстрых натриевых каналов).

Iа – удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, ай-малин).

Ib – укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин), Iс – практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон, мораци-

зин, этацизин, аллапинин).

II класс. Бета-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол).

III класс. Средства, удлиняющие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан).

IV класс. Блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дил-

тиазем).

Также существует ряд препаратов, обладающих антиаритмическими свойствами, но относящихся к другим группам:

1.М-холиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения ЧСС при брадикардиях, особенно связанных с вегетативной дисфункцией синусового узла.

2.Сердечные гликозиды (строфантин К) применяют для уменьшения

ЧСС.

3.Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и перорального применения).

4.Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, хинаприл, лизиноприл) эффективны при желудочковых нарушениях ритма.

Федеральное руководство по использованию лекарственных средств предлагает следующую классификацию (см. таблицу 1).

19

Таблица 1

Классификация антиаритмических средств согласно Федеральному руководству по использованию лекарственных средств

Тем не менее, основной группой для лечения аритмий остаются препараты мембраностабилизаторов. Основной механизм действия – избирательная блокада натриевых каналов. Большинство ЛС I класса уменьшает скорость нарастания потенциала действия, не влияет на потенциал покоя, удлиняет рефрактерный период и подавляет аномальную активность эктопических

20