Клинико-лабораторные критерии диагностики, терапии, реабилитации больных герпетической инфекцией при ВИЧ-инфекции. Учебное пособие

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1. К какой группе микроорганизмов относятся возбудители простого герпе-

са?

2.Назовите типы вирусов (ВПГ), их тропизм.

3.Назовите физико-химические свойства ВПГ.

4.В каком возрасте происходит инфицирование человека вирусом простого герпеса?

5.Назовите пути передачи ВПГ-инфекции.

6.Назовите основные звенья патогенеза ВПГ-инфекции, факторы, определяющие хроническое течение болезни.

7.Укажите основные симптомы продрома и разгара заболевания ВПГинфекции.

8.Перечислите основные клинические формы ВПГ-инфекции.

9.Особенности клинического течения ВПГ-инфекции у лиц с иммунодефи-

цитом.

9

10.Дайте характеристику изменений кожи при распространенной форме ВПГ-инфекции.

11.Назовите основные клинические симптомы при поражении глаз и нервной системы.

12.Дайте характеристику основных проявлений генитального герпеса.

13.Перечислите методы лабораторной диагностики ВПГ-инфекции.

14.Укажите принципы лечения ВПГ-инфекции.

Усвойте схему ориентировочной основы деятельности студента и используйте ее при обследовании больного и установлении диагноза.

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ ОРИЕНТИРОВОЧНОЙ ОСНОВЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ СТУДЕНТА

1.Собрать анамнез заболевания. Сделать акцент на наличие продромальных симптомов (жжение, зуд кожи или слизистых, покалывание, чувство дискомфорта на тех участках покрова, где в последующем появляются высыпания). Обратить внимание на проявление общей интоксикации (повышение температуры тела, недомогание; мышечные, суставные и головные боли) в первые дни болезни. Выявить локализацию патологического процесса на коже или слизистых; определить динамику морфологических фаз высыпаний.

2.Указать на параллельное нарастание изменений на коже или слизистых, увеличение регионарных лимфатических узлов.

3.При сборе эпидемиологического анамнеза необходимо выявить отношение пациента к группе высокого риска инфицирования ВПГ-инфекцией (наличие

ванамнезе факторов, приводящих к возникновению приобретенного иммунодефицита), выявить вероятность заражения контактным, воздушно-капельным, половым, трансплацентарным (у новорожденных) путями, предположить вероятные входные ворота инфекции (слизистая оболочка губ, ротовой полости, конъюнктивы, гениталий и т.д.).

4.Следует обратить внимание на наличие аналогичных заболеваний ранее, а также частоту рецидивов герпеса и степень их выраженности.

5.При проведении объективного клинического обследования больного, следует помнить, что в течение ВПГ-инфекции выделить продромальный период болезни (от нескольких часов до нескольких дней), период разгара (в среднем 7 дней) и реконвалесценции (1-2 недели).

Для продромального периода характерно:

•общее недомогание, повышение температуры тела, мышечные, суставные и головные боли;

•жжение, зуд, покалывание, чувство дискомфорта на месте будущих высыпаний;

Впериод разгара болезни характерно:

•на фоне возможного повышения температуры и интоксикации, увеличение регионарных лимфатических узлов;

10

•локальная эритема, отек (различной степени интенсивности); быстрое появление сгруппированных пузырьков в диаметре 1-4 мм, с напряженной покрышкой и прозрачным серозным содержимым.

Локализация высыпаний на коже разнообразна (чаще окружность рта, красная кайма губ (герпес labialis), крылья носа (герпес nasalis), реже щеки, ушные раковины, лоб, веки, ягодицы, бедра, пальцы рук и другие участки кожи. Подобные высыпания возможны на слизистых оболочках, хотя втречаются гораздо реже: рот, глотка, верхнее небо, десны, миндалины, конъюнктивы, половые органы. Количество элементов в очаге различно: чаще единичные очаги, реже одновременно или последовательно через 1-3 дня появления 2-3 новых очагов.

Динамика везикул во времени:

•помутнение содержимого везикул;

•вскрытие их с образованием эрозий, с последующим появлением на месте эрозий рыхлых корочек медово-желтого цвета и эпителизацией их, уменьшение размера лимфатических узлов. Общая длительность процесса 1,5 - 2 недели, иногда - до месяца.

Краткая характеристика клинических форм ВПГ-инфекции:

Споражением кожи и слизистых:

Диссеминированная форма появление двух и более типичных очагов герпетического поражения на отделенных друг от друга участках кожи, с синхронным развитием клинических проявлений.

Мигрирующая форма изменение локализации высыпаний при каждом новом рецидиве заболевания.

Геморрагическая форма

•кровянистое содержимое везикул;

•некроз, изъязвление;

•образование слоистых корочек;

•рубцевание тканей.

Зостериформная форма

•расположение высыпаний в зоне проекции того или иного нерва;

•выраженная невралгия;

•общая интоксикация.

Абортивная форма

• неполная эволюция высыпаний (эритема, отек без формирования ве-

зикул).

Отечная форма

•локализация на участках богатых рыхлой клетчаткой (веки, губы,

мошонка);

•выраженный отек (до слоновости);

•проявление мелких плоских папул (вместо везикул).

Герпетиформная экзема Капоши (наиболее тяжелая)

•развитие у детей, страдающих простой детской экземой или атомическим дерматитом;

11

•диссеминированные везекулезно-пустулезные элементы с западани-

ем в центре;

•многочисленные афты на слизистых;

•выраженная интоксикация, высокая лихорадка;

Возможны: поражения ЦНС, паренхиматозных органов, летальный исход.

Клинические формы офтальмогерпеса:

•герпетический дерматит век, блефарит, блефороконъюнктивит, конъюнктивит;

•герпетический кератит стромальный или эпителиальный;

•герпетический увеит;

•постгерпетическая кератопатия.

Пригерпетическом поражении глазнеобходимаконсультацияофтальмолога.

Клинические формы генитального герпеса (ГГ):

•первичный генитальный герпес;

•вторичный генитальный герпес;

•рецидивирующий генитальный герпес;

•асимптомный генитальный герпес.

6.На основании данных анамнеза и объективного обследования необходимо выделить главные симптомы болезни:

•продрома с повышением температуры, интоксикацией и дискомфортом на месте будущих высыпаний;

•локальная эритема, отек кожи или слизистой;

•экзема с характерной морфологией и динамикой (сгруппированные везикулы, поздние эрозии с мелкофестончатыми краями и корочки);

•регионарный лимфаденит.

Взависимости от локализации, распространенности, степени выраженности, динамики процесса студент должен заподозрить конкретную форму ВПГинфекции.

7.Назначить лабораторное обследование:

•иммунофлюоресцентный метод - для идентификации вируса просто-

го герпеса.

•ИФА для выявления антител к ВПГ I и II типов.

8.Сформировать и обосновать развернутый диагноз, учитывая не только клинико-анамнестические, но и данные лабораторного обследования больного.

9.Предложить и обосновать схему лечения больного с ВПГ-инфекцией, включая режим, диету, этиотропную и патогенетическую терапию. Решить вопрос о месте предстоящего лечения (на дому или в условиях стационара) - в зависимости от тяжести течения заболевания и формы ВПГ-инфекции.

1.1.Этиология

Возбудитель ГИ относится роду Simplexvirus семейства Herpesviridae, название которого происходит от греческого слова herpes - ползучий и латинского сло-

ва virus - вирус. (табл. 1).

12

13

Это семейство состоит их 3 подсемейств и 9 родов, из которых представители 7 родов патогенны для человека

Род Simplexvirus включает две основные антигенные группы ДНКсодержащих вирусов: ВПГ-1 и ВПГ-2. При этом штаммы, относящиеся к одному и тому же антигенному типу, могут отличаться по иммуногенности, вирулентности, устойчивости к воздействию различных химических и физических факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений болезни.

Термин "герпетическая инфекция" традиционно применяется при заболеваниях, вызванных ВПГ (HSV) 1 и 2 типов, так как заболевания обусловленные другими вирусами семейства герпесвирусов, имеют нозологическую самостоятельность. Штаммы ВПГ-1 вызывают преимущественно орофациальную локализацию, тогда как ВПГ-2 проявляется, главным образом, на гениталиях, хотя прямой связи между антигенной специфичностью и локализацией очага поражения не обнаружено. Кроме того, они отличаются по структуре гликопротеинов, что облегчает разработку типоспецифических серологических тестов и позволяет преодолеть проблему перекрестных антительных ответов. Их общими биологическими характеристиками являются:

1)способность вызывать латентные инфекции,

2)образовывать внутриядерные включения в чувствительных клетках и

3)убиквитарность распространения.

1.2 Эпидемиология

Источником ГИ является больной или вирусоноситель. Вирус передается воздушно-капельным, контактным, трансфузионным путями и при трансплантации органов. Во время беременности инфицирование плода может происходить трансплацентарным и трансцервикальным (восходящим) путями. Генитальный герпес распространяется через генитальные и орогенитальные контакты. Риск передачи вируса от мужчины женщине выше, чем от женщины мужчине [Mertz G.J. e.a., 1992; BrysonY. e.a., 1993]. Среди гомосексуальных пар частота передачи ВПГ неинфицированному партнеру варьирует от 4 до 30%. Бессимптомное носительство вируса легче выявляется у женщин и обусловливает около 50% случаев генитального заражения [Mertz G.J. e.a., 1985, 1992]. В 50-90% при горизонтальной передаче ВПГ-2 и в 70% при вертикальной (от матери ребенку) источник инфекции не подозревает о своей заразительности [Johnson R.E. e.a., 1989; Breinig M.K. e.a., 1990; Braun Z.A e.a., 1991; Kulhanjian J.A. e.a., 1992]. Асимптомное выделе-

ние вируса более типично для ВПГ-2, нежели для ВПГ-1 и проявляется наиболее интенсивно в первые три месяца после заражения [Koelle D.M e.a., 1992].

Неонатальная передача инфекции чаще всего происходит интранатальным путем, при прохождении плода через инфицированные родовые пути и зависит от количества герпетических элементов в родовых путях [Whitley R.J., 1993]. Но заражение также может произойти внутриутробно при восходящей инфекции,

14

вследствие преждевременного разрыва плодного пузыря, или постнатально при контакте с больным оролабиальной или кожной формами ВПГ-1-инфекции. Риск инфицирования ребенка при возвратной инфекции низок (3-5%), но увеличивается десятикратно (до 33-50%) при первичном инфицировании или первичном эпизоде при давнем заражении [Prober G., 1987; Broun Z.A. e.a., 1991]. Эти зара-

жения составляют половину случаев неонатальной заболеваемости и смертности

иобусловлены ВПГ-2 [Kilhanjian J.A. e.a., 1992]. Самая высокая заболеваемость возникает вследствие первичной инфекции на последних сроках гестации и может закончиться молниеносной диссеминацией и смертью новорожденного

[Arvin A.M., 1991; Braun Z.A. e.a., 1991].

В40% случаев первичное инфицирование ВПГ происходит воздушнокапельным путем в раннем детском возрасте, после исчезновения материнских антител. Источником инфекции, при этом, как привило, являются члены семьи, имеющие активные признаки ГИ.

1.3. Распространенность ВИЧ и ВПГ среди населения.

Сероэпидемиологические исследования показали, что к 13-14-летнему возрасту уже 70-83% детей инфицированы ВПГ, а в возрасте 50 лет и старше 90% населения имеют антитела к вирусам обоих типов. В возрасте 15 лет антитела против ВПГ-1 имеются в сыворотке крови у 75% населения, в то время как антитела против ВПГ-2 - только у 11%. У взрослых эти цифры составляют соответственно 99% и 73%, подтверждая, что практически все люди инфицированы ВПГ

[Глинских Н.П., 1997].

На модельных территориях, в качестве которых выбраны Кемеровская и Омская области, нами проведен анализ официальных статистических данных об инфицированности населения ВИЧ в современный период. Материалы анализа свидетельствуют о том, что в представленных областях эпидемический процесс при ВИЧ-инфекции развивается с разной интенсивностью. Так, на 01.10.2003 г. кумулятивное число ВИЧ-инфицированных в Омской области составило 324, против 5856 в Кемеровской области. Кумулятивные показатели инфицированности ВИЧ составили 15,2 и 199,1 на 100 тысяч населения соответственно (против 175,0 на 100 тысяч населения в среднем по России).

Таким образом, Кемеровская область по сравнению с Омской является территорией с более высокой интенсивностью эпидемического процесса, в которой, наряду с некоторыми другими областями Сибирского федерального округа (Иркутская область, Республика Бурятия, Красноярский и Алтайский края), эпидемия ВИЧ-инфекции перешла в новую, так называемую "концентрированную" фазу своего развития, характеризующуюся вовлечением в эпидпроцесс в основном мужчин 15-29 лет, потребителей инъекционных наркотиков, при абсолютном преобладании парентерального пути передачи возбудителя.

С целью изучения инфицированности населения Кемеровской области ВПГ 1

и2 типов нами обследовано 960 человек в возрасте от 3-х месяцев до 72 лет. В возрасте до 1 года обследовано 19 человек (1,98%), 1-3 лет - 6 (0,63%), 4-7 лет - 11 (1,14%), 8-15 лет - 17 (1,77%), 16-19 лет – 181 (18,85%), 20-29 лет - 450 (46,88%),

15

30-39 лет - 196 (20,42%), 40-49 лет - 49 (5,10%), старше 50 лет - 31 человек

(3,23%). Всем обследованным проводилось определение антител классов IgM и IgG к ВПГ 1 и 2 типов при скрининговом исследовании, а при получении положительных результатов определялись титры антител. В работе использовались тестсистемы, выпускаемые ЗАО «Вектор-Бест». Частота обнаружения антител к ВПГ в различных возрастных группах представлена в таблице 2.

Из представленной таблицы следует, что среди обследованных во всех возрастных группах у 98 человек (10,2%) антитела к ВПГ не обнаружены. Из 19 детей первого года жизни у 2-х не обнаружены антитела к ВПГ, в 1 случае (5,3%) одновременно определялись антитела классов IgM и IgG, а у 16 (84,2%) только антитела класса IgG, что, вероятно, можно объяснить наличием иммунитета, полученным от матери.

Таблица 2

Частота определения антител к ВПГ 1 и 2 типов в различных возрастных группах

В возрастной группе от 1 года до 15 лет (34 человека), как и в группе детей до 1 года, нами не установлено свежего инфицирования: антитела к ВПГ 1 и 2 типов класса IgM не обнаружены ни у одного человека из этой группы. Одновременно антитела классов IgM и IgG определялись у 4 человек (11,8%) в титрах до 1:200, у 20 человек (58,8%) определялись антитела только класса IgG в титрах от 1:100 до 1:800, а у 10 (29,4%) антител к ВПГ мы не обнаружили. Анализируя возрастную группу 16-19 лет, нами отмечено, что из 181 человека, обследованных в этой группе, у 30 (16,6%) антитела к ВПГ не определялись, у 2 человек (1,1%) обнаружены только антитела класса IgM в титре 1:100, у 13 человек (7,2%) одновременно антитела классов IgM и IgG в максимальных титрах 1:400, а у 136 человек (75,1%) этой группы антитела класса IgG в титрах до 1:800.

Среди обследованных в возрастной группе 20-29 лет (450 человек) у 43 человек (9,5%) мы не обнаружили антител к ВПГ, у 1 человека (0,2%) - только антитела класса IgM, у 44 человек (9,8%) антитела классов IgM и IgG в титрах до 1:800, а

16

у 362 человек (80,5%) выявлены только антитела класса IgG в титрах до 1:800. Подобные закономерности, как и в возрастной группе 20-29 лет, отмечены в следующей группе - 30-39 лет. Так, у 11 человек (5,6%) антител к ВПГ не обнаружено, у 1 человека (0,5%) выявлены только антитела класса IgM, у 18 человек (9,2%) выявлены антитела сразу обоих классов в титрах до 1:800, у 166 человек (84,7%) лишь антитела класса IgG в титрах до 1:800.

Следовательно, инфицированность населения Кемеровской области ВПГ 1 и 2 типов во всех возрастных группах составляет 89,8%. Аналогичные исследования, проведенные в Омской области (2001-2002 г.г.), позволили установить инфицированность населения в 83,9% случаях: из обследованных 8854 человек антитела к ВПГ были обнаружены у 7427.

Таким образом, несмотря на существенные различия в показателях заболеваемости ВИЧ-инфекцией на представленных модельных территориях, уровни инфицированности населения ВПГ выражаются в сопоставимых цифрах. Вероятность возникновения острого герпеса и активация ГИ наибольшая с 16-ти летнего возраста и продолжается до 40 лет, что связано с включением еще одного пути инфицирования - полового.

1.4. Патогенез

Основными звеньями патогенеза ГИ являются: 1) инфицирование сенсорных ганглиев вегетативной нервной системы и пожизненная персистенция ВПГ в них; 2) поражение иммунокомпетентных клеток, ведущее к вторичному иммунодефициту; 3) тропизм ВПГ к эпителиальным и нервным клеткам, обусловливающий полиморфизм клинических проявлений ГИ [Семенова Т.Б. с соавт., 1999]. Сохраняющиеся в течение всей жизни, иногда в довольно высоких титрах, вируснейтрализующие антитела хотя и препятствуют распространению, но не предупреждают возникновения у 30-50% инфицированного ВПГ населения рецидивов.

Особую опасность ГИ представляет для лиц с иммунодефицитами различной природы. У таких пациентов латентная форма ГИ чаще переходит в манифестную, а манифестные формы протекают значительно тяжелее, чем у лиц без иммунодефицита. Описан случай развития пневмонии, вызванной ВПГ-1 у больного ВИЧ-инфицией. Обычно ВИЧ использует для проникновения в клетку-хозяина молекулы CD4, которые экспрессируются Т-хелперами и активированными макрофагами. При коинфекции с ВПГ-1 вирионы ВИЧ приобретают in vivo способность инфицировать кератоциты, которые в норме не содержат CD4 и не инфицируются ВИЧ. Повышение у таких вирусов сродства к коже делает вероятным инфицирование ВИЧ иммунодефицитных больных через кожу [Глинских Н.П., 1997]. Известно, что ВПГ может активировать геном ВИЧ и являться кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции. В связи с чем ГИ относится к числу СПИДиндикаторных инфекций.

17

ГЛАВА 2. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ

Всем поступавшим на стационарное лечение больным ВИЧ-инфекцией с клиническими проявлениями, характерными для ГИ, проводилось дополнительное обследование для лабораторного подтверждения этиологии данного заболевания и установления характера его течения. Исследование сыворотки крови пациента проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА), а содержимого везикул - с помощью реакции прямой иммунофлюоресценции (РИФ). Методом ИФА определяли наличие циркулирующих в сыворотке крови обследуемых больных специфических противогерпетических антител (IgM и IgG) к ВПГ, а в парных сыворотках оценивали нарастание титра иммуноглобулинов, т.е. регистрировали иммунный ответ к ВПГ. Для выявления антител к ВПГ использовали тест-системы ВектоВПГ-IgM-стрип и ВектоВПГ-IgG-стрип (ЗАО «Вектор-Бест»), на стрипах которых был сорбирован антиген ВПГ 1 и 2 типов. С помощью РИФ определяли наличие антигена ВПГ 1 и 2 типа в клетках при исследовании мазков или мазков-отпечатков содержимого везикул. В случае наличия антигенов ВПГ отмечалась внутриядерная или внутрицитоплазматическая флюоресценция (табл. 3).

У всех обследованных больных (кроме больных с латентной формой герпеса), был идентифицирован вирус герпеса того или иного типа, и достоверно чаще ВПГ 1 типа (51,3%), а у 67,5% больных в момент поступления в стационар в сыворотке крови были обнаружены антитела класса IgG в титре 1:800 (диагностический титр 1:200).

Таблица 3

Частота выявления антигенов ВПГ и специфических антител у ВИЧинфицированных больных герпетической инфекцией

18