Иммунологические аспекты работы врача-педиатра первичного звена здравоохранения. Учебно-методическое пособие

случаев рака шейки матки, что составляет 1,2% от всех злокачественных новообразований у женщин.

Рак шейки матки является значимой проблемой для здравоохранения России, в 2004 году он был зарегистрирован у 12700 женщин - около 5% от всех злокачественных опухолей и 31% от злокачественных новообразований женских половых органов (12 на 100 000 женщин) - 5-е ранговое место в структуре онкологических заболеваний.

Папилломавирусные вакцины

Связь цервикального рака с инфекцией ВПЧ поставила его в ряд заболеваний, управляемых методами иммунопрофилактики. Для создания вакцин используются наиболее иммуногенные вирусные белки (fusion proteins Ll и L2), полученные генно-инженерным способом, они превращаются на основе самосборки в вирусоподобные частицы (VLP), не содержащие ДНК, т.е. не индуцирующие инфекцию. Вакцины не являются лечебными и не влияют на текущую инфекцю.

В России зарегистрированы 2 вакцины, отличающиеся по типовому составу и адьювантам. Обе вакцины предотвращают развитие изменений, связанных с воздействием ВПЧ 16 и 18 типов. Для европейской популяции это профилактика более 80% случаев рака шейки матки; к этому следует прибавить случаи рака, вызванные другими, перекрестно реагирующими онкогенными серотипами. Вакцина Гардасил предотвращает не менее 90% случаев кондиломатоза.

Вакцины выпускают во флаконах и одноразовых шприцах по 0,5 мл (1 доза), хранят при температуре 2-80С в защищенном от света месте; не замораживают.

Папилломавирусные вакцины

51

Целесообразность прививок до начала половой жизни бесспорна, тем более, что серологический ответ у подростков выше, чем у женщин. В Канаде, Австрии и Бельгии вакцинируют, начиная с возраста 9-10 лет,

вСША, Австралии и 11 странах Европы — с 11-12 лет. Более того,

в5 странах рекомендованы прививки женщин до возраста 18-20 лет, а в 3 — до 25 лет. Данные о сохранении достаточно высокого уровня передачи ВПЧ в возрасте 25-45 лет указывают на оправданность вакцинации женщин и в этом возрасте.

С учетом того, что в распространении ВПЧ играет роль инфекция мужчин, предложение и о вакцинации подростков мужского пола, хотя математическое моделирование показывает небольшую прибавку эффективности, если достичь высокого уровня охвата вакцинацией женщин.

До включения в Календарь вакцинация должна проводиться на добровольной основе через Центры иммунопрофилактики и Центры подростковой медицины, а также на региональной основе, прежде всего в регионах, неблагополучных по раку шейки матки.

Иммунитет и эффективность

Поскольку развитие рака шейки матки может занимать 15-20 лет от момента инфицирования, об эффективности вакцин судят по иммунному ответу и снижению частоты предраковых изменений слизистой (CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, VaIN 2/3). Обе вакцины вызывают образование нейтрализующих антител в титрах, намного превосходящих таковые вследствие естественной инфекции. Вакцина Гардасил® приводит к образованию специфических антител к 4 типам ВПЧ в защитном титре более, чем у 99% вакцинированных (с отрицательной серологией и ДНК вакцинных вирусов на момент вакцинации) на период не менее 5 лет.

52

Среднегеометрические титры (в cLIA) у подростков обоего пола были в 2 раза выше, чем у женщин 15-26 лет.

Вакцина Церварикс приводит к образованию специфических антител к 16 и 18 типам ВПЧ в защитном титре у всех серонегативных вакцинированных женщин 15-25 лет, максимальный титр выявляется на 7-м месяце, антитела в защитном титре сохраняются как минимум 6,4 года после вакцинации. У подростков 10-14 лет титры антител после вакцинации были вдвое выше.

У неинфицированных вакцинными штаммами лиц обе вакцины обладают 96-100% эффективностью в предотвращении заражения вакцинными типами ВПЧ и их персистенции и 100% - в отношении индуцированных ими изменений слизистой. В группах вакцинированных не было зарегистрировано практически ни одного случая предраковых изменений шейки матки или генитального кандиломатоза.

Побочное действие.

Наиболее часто регистрируется боль в месте инъекции и головная боль, кратковременное повышение температуры, тошнота, рвота, миалгии, артралгии. В отдельных случаях могут развиваться головокружения, сыпи, зуд, воспаление органов малого таза, частота которых не превышает 0,1%. В группах привитых и контрольных число зачатий, спонтанных абортов, родов живым ребенком, здоровых новорожденных и врожденных аномалий не различалось.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к компонентам вакцины, реакции гиперчувствительности на предыдущую дозу вакцины.

Стандарты лечения папилломавирусной инфекции.

53

1.Изопринозин эффективен при всех формах папилломавирусной инфекции и любых типах ВПЧ.

2.Изопринозин, подавляя репликацию ВПЧ, способствует его элиминации в 66% случаев после лечения.

3.Изопринозин способствует регрессии легкой дисплазии (CIN I)

инебольших кондилом вульвовагины даже без деструктивного лечения.

4.Изопринозин повышает качество деструктивного лечения кондилом шейки матки и вульвовагины, уменьшает возможность их рецидивирования, обеспечивая клиническое выздоровление.

Алломедин®

• Алломедин эффективен на любой стадии папилломавирусной инфекции и любых типах ВПЧ.

• К Алломедину не развивается резистентность вируса.

• Возможность профилактического использования.

• Разрешен к применению у детей с «0», беременных и кормящих женщин.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕБЕНКА

Способность к гуморальному и клеточному иммунному ответу формируется на ранних этапах развития плода. На 7-8 неделе в его периферической крови обнаруживаются лимфоциты, которые могут трансформироваться в зрелые Т- и В-клетки. Во внутриутробном периоде образуется преимущественно IgM, его высокий уровень (20 мг% и выше) в пуповинной крови указывает на антигенную стимуляцию плода или внутриутробную инфекцию.

Плацентарный перенос материнских IgG плоду легко происходит в последнем триместре беременности. В крови доношенного новорожденного содержание IgG такое же или даже несколько выше, чем в крови матери. Разные типы антител переносятся через плаценту с разной интенсивностью. IgG-антитела, находящиеся в материнской крови в высоких концентрациях (например, краснушные, коревые), переносятся через плаценту хорошо, IgG-антитела в низких концентрациях (например, коклюшные) передаются плохо, а IgM-антитела к липо-полисахаридам грам-отрицательных бактерий вообще не проходят через плаценту.

Период полувыведения материнских антител составляет 3-4 недели. Нормальные новорожденные, как и большинство недоношенных детей имеют качественно полноценную иммунную систему, способ-

54

ную формировать гуморальный, а также клеточный иммунный ответ (в т.ч. на вакцину БЦЖ).

Благодаря материнским антителам, новорожденный невосприимчив к дифтерии, краснухе и кори, которые исключительно редки до 6 месяцев жизни. Но эти IgG-антитела препятствуют вакцинации живыми вирусными вакцинами из-за нейтрализации вакцинного вируса; введение таких вакцин проводится не ранее, чем в возрасте 12 мес. В ряде стран мира коревую вакцину вводят с 6-месячного возраста, чтобы защитить эту наиболее уязвимую группу детей; поскольку при этом иммунитет вырабатывается лишь у 40-60% детей, вакцинацию повторяют на втором году жизни.

Эффективность первичной иммунизации убитыми вакцинами (например, АКДС) материнские антитела не снижают, ее возможно проводить с возраста 6-8 недель, что и практикуется в ряде стран.

ОПВ не ингибируется IgG-антителами крови и поэтому может применяться у детей 2-3 мес. и даже у новорожденных.

Секреторные IgA-антитела грудного молока могут создавать местный иммунитет у ребенка ко многим возбудителям, но они не нарушают репликацию полиовакцины в кишечнике.

Препятствием к выработке иммунитета в ответ на вакцинацию могут быть первичные иммунодефициты. При некоторых иммунодефицитах (клеточных, комбинированных) введение живых вакцин может вызвать тяжелые осложнения (генерализованную БЦЖ-инфекцию, вакциноассоциированный полиомиелит, гигантоклеточную коревую пневмонию). В связи с редкостью первичных иммунодефицитов (1 случай на 1-3 млн. жителей) скрининг на их выявление перед проведением вакцинации нецелесообразен.

Нарушение питания, частые ОРЗ, неблагоприятные экологические воздействия, хотя и могут снижать сопротивляемость ребенка к инфекциям, не препятствуют выработке полноценного иммунитета. Данные о том, что такие дети вырабатывают антитела в более низких титрах, не противоречат этому положению, поскольку и достигаемые у них уровни во много раз превышают протективные. Лишь при крайних степенях нарушения питания (квашиоркор, маразм) более выражено снижение выработки антител в ответ на вакцинацию против кори, хотя и у них она предотвращает развитие инфекции. Поэтому опасения о снижении эффективности вакцинации под влиянием, например, частых ОРЗ или высокой загазованности атмосферы, неблагоприятных климатических условий, не имеют под собой научных оснований.

55

Безосновательны также утверждения, что отклонения иммунологических параметров (уровня иммуноглобулинов, числа и процента Т-клеток и их субпопуляций) от нормы у детей без признаков первичного, приобретенного (СПИД) или лекарственного иммунодефицита являются признаком «вторичного иммунодефицита». Иммунологические параметры изменяются циклично, под влиянием инфекционных, психоэмоциональных, пищевых и даже сезонных и климатических факторов, и их отклонения от средних нормативов не должны рассматриваться как свидетельство неполноценности иммунной системы.

ОСОБЕННОСТИ ВАКЦИНАЛЬНОГО ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ

Успех вакцинации зависит от качества препарата и условий его хранения, правильного отбора детей вакцинации, соблюдения сроков проведения прививок, строгого учета противопоказаний и своевременного предупреждения чрезмерных реакций и осложнений.

Вакцинопрофилактика сопровождается увеличением антигенной нагрузки на организм ребенка.

Основные этапы иммунного ответа

Первичный иммунный ответ развивается при первой встрече иммунной системы ребенка с тем или иным антигеном. Он характеризуется ранней продукцией IgM-антител и более поздним появлением IgG-антител.

Вторичный иммунный ответ развивается при повторном контакте с антигеном и характеризуется быстрым и интенсивным синтезом антител (преимущественно класса IgG) за счет вступления в реакцию В- и Т-лимфоцитов памяти. Этот иммунологический принцип лежит в основе современной вакцинации, когда путем повторных введений антигена добиваются как более высокого уровня и большей продолжительности сохранения протективных антител в крови, так и формирования хорошей иммунологической памяти.

Формирование иммунного ответа на введение вакцины состоит из ряда последовательных этапов:

1.захват макрофагами антигенов вакцины, их процессинг и представление эпитопов антигенов вакцины на поверхности мембраны в комплексе с молекулами МНС класса I или II;

2.распознавание эпизодов вакцинных антигенов Т- и В-лимфоцитами; активация, дифференцировка и пролиферация Т-клеток: появление ре-

56

гуляторных (Th1, Тh2), эффекторных (цитотоксических) Т-лимфоцитов

иТ-клеток памяти;

3.активация, дифференцировка В-клеток с образованием плазматических клеток и В- лимфоцитов памяти;

4.синтез специфических антител.

При вакцинации живыми вирусными вакцинами иммунный ответ формируется не за счет синтеза специфических антител, а за счет формирования пула эффекторных цитотоксических Т-лимфоцитов.

При иммунизации полисахаридными вакцинами (пневмококковая, гемофильная) происходит синтез антикапсульных опсонизирующих антител. Однако конъюгация полисахаридов с белковыми носителями вызывает активацию Т-лимфоцитов и синтез специфических антител (АДС, АС).

При иммунизации анатоксинами синтезируются антитоксические нейтрализующие антитела.

Вакцины из убитых бактерий (коклюшная) вызывают синтез нескольких видов антител, в том числе и опсонизирующих.

Введение БЦЖ-вакцины сопровождается появлением гиперчувствительности замедленного типа на туберкулин. Образование антител не играет решающей роли.

Полиомиелитная вакцина индуцирует развитие не только гуморального, но и местного иммунитета, что сопровождается синтезом секреторных IgA-антител.

Образование антител в ответ на введение вакцины включает три периода:

латентный период - период между поступлением антигена в организм и выявлением антител в крови. Он имеет продолжительность от нескольких суток до 2-х недель в зависимости от природы антигена, формы введения, дозы антигена, особенностей иммунной системы прививаемого; период экспоненциального роста (логарифмическая фаза) характеризуется увеличением количества антител в крови и продолжается в зависимости от вида антигена от 4-х дней до 4-х недель (3 недели в ответ на столбнячный анатоксин, 2 недели - на инактивированную коклюшную вакцину); период снижения наступает после достижения максимального уровня антител в крови. Вначале снижение антител происходит быстро, затем медленно: в течение нескольких лет и даже десятилетий. Продолжительность периода снижения зависит от свойств и количества антител, от соотношения скорости их синтеза и распада. Первичный гуморальный от-

вет нестойкий, поэтому необходима ревакцинация.

57

Вакцинальный процесс включает следующие изменения в организме:

1.антителообразование;

2.адаптационные (скрытые) реакции со стороны органов и систем;

3.поствакцинальные реакции;

4.поствакцинальные осложнения.

Следует учитывать, что антителообразование происходит в две фазы:

1)индуктивная — от момента введения антигена до образования антител (длительность 12-24 часа);

2)антителопродуктивная — начинающаяся через 12-24 часа после введения вакцины и продолжающаяся в течение 30 дней.

Воздействовать на иммуногенез (усиливать или угнетать) можно лишь в индуктивной фазе, собственно продукция антител (2-я фаза) неуправляема.

Адаптационные реакции, включающие изменения биоэлектрической

активности мозга, деятельности коры надпочечников, нарушение гомеостаза и др., носят фазовый характер, клинически ничем не выявляются, так как почти не выходят за пределы физиологических колебаний и продолжаются в среднем 3-4 недели, но не более 2-х месяцев.

Поствакцинальные реакции, как правило, не требуют коррекции, но о них следует помнить в тех случаях, когда прививки проводят детям групп риска и когда в поствакцинальном периоде возникает интеркуррентное заболевание.

Вакцинальный процесс в целом и особенно поствакцинальные реакции и осложнения определяются самим вакцинным препаратом. Вакцинальный процесс после введения в организм живых вакцин в значительной степени напоминает инфекционный процесс.

Интервал между проводимой прививкой и появлением общей и местной реакции зависит от характера препарата, иммунологического статуса ребенка и других факторов. максимальное повышение температуры наблюдается через 9-12 ч, а ее нормализация — через 36-48 ч. Явления интоксикации у большинства детей проходят одновременно со снижением температуры. Для части детей в течение нескольких суток характерна слабость, вялость, повышенная утомляемость, расстройство сна, снижение аппетита.

Местные реакции могут появиться через 1-2 ч после применения сорбированных препаратов. Максимальное развитие их наблюдается через 24-48 ч и может удерживаться от 2 до 7 суток. Четкой взаимосвязи между интенсивностью местных и общих реакций, как правило, не выявляется.

Выраженность общей реакции оценивают по степени повышения температуры. Реакция считается слабой при температуре 37-37,5°С, сред-

58

ней — при 37,6-38,5°С. Интенсивность местной реакции оценивают следующим образом: слабая реакция — гиперемия без инфильтрата или с инфильтратом диаметром до 2,5 см, средняя реакция — инфильтрат от 2,6 до 5 см, сильная реакция — инфильтрат более 5 см в диаметре или лимфангит с лимфаденитом.

Иногда развиваются необычные поствакцинальные реакции или аномалии поствакцинального процесса. При этом наблюдается усиление как общей, так и местной реакции, слабая, быстрая или замедленная местная реакция. К числу необычных реакций на прививки можно отнести возможность заболевания корью, несмотря на прививку в случае вакцинации в возрасте до 1 года.

Поствакцинальные осложнения подразделяются на следующие группы:

•связанные с нарушением правил асептики и антисептики,

•обусловленные природой и специфическими свойствами прививочных препаратов,

•в развитии которых основное значение имеют индивидуальные особенности организма и исходное состояние реактивности, патологические процессы (обострение латентно протекающих и наслоение интеркуррентных болезней), провоцируемые прививками.

Реакции и осложнения могут протекать с преимущественным поражением нервной системы: гипертермия, психические нарушения, энцефалическая реакция, энцефалит, менингоэнцефалит, энцефаломиелит, полирадикулоневрит, мононеврит, анафилактический шок.

Аллергические поражения различных органов и систем характеризуются клиникой астматического, абдоминального и желудочнокишечного синдрома, лимфоаденопатией, кардиопатией, нефропатией, наличием аллергических отеков и сыпи.

Иммунизация может способствовать обострению хронических заболеваний, бронхиальной астмы, геморрагического диатеза, коллагенозов, гепатита, туберкулеза, заболеваний почек и др., а также оживлению латентной инфекции.

При нарушении правил асептики и антисептики инокуляция посторонней бактериальной флоры может проявиться развитием абсцессов, флегмон, гнойного лимфаденита, сепсиса. Снижение уровня иммунной защиты в поствакцинальный период предрасполагает к присоединению интеркуррентной инфекции с развитием отита, ангины, пневмонии или гнойного менингита.

59

Во избежание поствакцинальных осложнений необходимо придерживаться сроков вакцинации и ревакцинации (интервалов между вакцинациями), осуществлять их только здоровым детям, учитывать малейшие отклонения в течении нормальных вакцинальных и поствакцинальных реакций. Особенно тщательному обследованию подлежат впервые вакцинируемые дети, так как еще не известна их реакция на прививку, а также дети с измененной реактивностью организма. На основании анамнеза, клинического обследования, изучения гемограммы, протеинограммы, исследования мочи и кала определяют возможность проведения прививок. При необходимости назначают дополнительные лабораторные исследования. В кабинете, где делают прививки, обязательно должны быть наборы для неотложной противошоковой терапии.

В настоящее время принято выделять 4 группы риска по проведению иммунопрофилактики.

•К первой группе относят детей, у которых подозревается или имеет место поражение ЦНС. Такие дети вакцинируются после консультации невропатолога, как правило, ослабленными вакцинами.

•Во вторую группу включены дети, склонные к различным аллерги-

ческим реакциям, имевшие в анамнезе аллергические заболевания. Они вакцинируются с исключением коклюшного компонента вакцины и, как правило, на фоне гипосенсибилизирующей терапии.

•Третью группу составляют часто болеющие дети. Их вакцинацию проводят не менее чем через 6 месяцев от клинико-лабораторной ремиссии.

•К четвертой группе относят детей с местными и общими патологи-

ческими реакциями на прививки и поствакцинальными осложнениями в анамнезе. Этим детям также исключают коклюшный компонент и соответственно вакцину, которая вызвала реакцию.

ТАКТИКА ИММУНИЗАЦИИ ОСЛАБЛЕННЫХ ДЕТЕЙ

Вакцинация часто болеющих детей

Принципы вакцинации часто болеющих детей.

1.Прививки проводят не ранее, чем через 2-4 недели после выздоровления от очередного острого заболевания.

2.При проведении иммунизации применяют иммунотропные средства для профилактики наслоения интеркуррентных инфекций:

60