Фило- и онтогенетичекие предпосылки оптимизации противошоковой терапии

ФИЛО- И ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОТИВОШОКОВОЙ ТЕРАПИИ

Под редакцией Б.И. Джурко

Санкт-Петербург, 2016

УДК 617.001-36-092-07-08

Джурко Б.И., Мазуркевич Г.С., Крецер И.В., Кузнецова Л.А.

Фило- и онтогенетичекие предпосылки оптимизации противошоковой терапии / Под редакцией Б.И. Джурко. – СПб.: ООО «СТИКС», 2016. – 60 с.

На основе анализа литературы и собственных данных, полученных в экспериментах на различных представителях позвоночных и новорожденных млекопитающих, сформулированы перспективные направления совершенствования противошоковой терапии: 1) разработка неинвазивного способа количественной оценки централизации кровообращения с целью удержания её в оптимальном диапазоне с помощью вазоактивных препаратов; 2) расшифровка механизмов регуляции свойств интерстициального геля с последующей разработкой способов управления ими с целью повышения эффективности восстановления объёма циркулирующей плазмы за счёт внесосудистой жидкости. Для достижения этой цели могут быть использованы фармакологические препараты, направленные на: а) освобождение структурированной интерстициальным гелем жидкости и создание условий для перемещения её в кровеносное русло (при отсутствии или дефиците кровезаменителей); б) проведение инфузионной терапии в минимально необходимом объёме за счёт блокировки свободных связей геля, уменьшения его иондепонирующей функции и гидрофильности.

Таблиц - 8

Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе, 2016

Список сокращений

АД – артериальное давление (мм рт. ст.)

СВ – сердечный выброс (мл/мин.100 г или мл/мин.кг)

ОПС – общее периферическое сопротивление сосудов (дин.с.см-5) КЦК – коэффициент централизации кровообращения ОЦК – объём циркулирующей крови (мл/кг или мл/100 г)

ОЦП – объём циркулирующей плазмы (мл/кг или мл/100 г) ОЦЭ – объём циркулирующих эритроцитов (мл/кг или мл/100 г) ОВЖ – объём внеклеточной жидкости (мл/кг или мл/100 г) ОИЖ – объём интерстициальной жидкости (мл/кг или мл/100 г) ЦНС – центральная нервная система АТФ – аденозинтрифосфат

ГАГ – гликозамингликаны (моль/100 г или мг %) АДГ – антидиуретический гормон КОД – коллоидно-осмотическое давление (мм рт.ст.)

ГД – гидростатическое давление (мм рт.ст.) мкм – микрометр (одна миллионная часть метра) нм – нанометр (одна миллиардная часть метра)

«Нет ничего практичнее хорошей теории»

Г.Р.Кирхгоф

ВВЕДЕНИЕ

Летальность при шоке на протяжении многих лет остаётся стабильно высокой, несмотря на развитие новых технологий. При травматическом шоке она сохраняется на уровне 15-30% [52,53]. Тяжёлая сочетанная травма, летальность при которой даже в хорошо оснащённых специализированных стационарах составляет около 50%, является одной из основных причин смертности населения [48].

Вэтой связи считаем целесообразным изложить своё представление о сущности шока и предложить перспективные с нашей точки зрения направления совершенствования его терапии, базирующиеся на анализе литературы и результатов многолетних исследований, проведенных в СПб НИИ скорой помощи.

ВБольшой медицинской энциклопедии [7] шок отнесен к экстремальным состояниям, к которым причислены также коллапс, кома и

обморок, Последние в меньшей степени, чем шок, соответствуют определению экстремальных состояний, поскольку характеризуются не чрезмерным напряжением механизмов адаптации, а их слабостью или истощением. Близким к шоку по симптоматике является коллапс (лат. сollapsus, ослабевший, уставший) – патологический процесс, характеризующийся недостаточностью кровообращения, обусловленной снижением тонуса емкостных и, главным образом, резистивных сосудов. В отличие от шока, нарушения кровообращения при коллапсе, как правило, кратковременны и не вызывают существенных изменений сердечного выброса и нарушений обмена веществ.

Актуальность проблемы шока не исчерпывается медицинскими и социальными аспектами. Изучение функционирования различных систем организма при шоке позволяет получить информацию о закономерностях его реакций на экстремальные воздействия, границах их адаптивности и пределах устойчивости живых систем к повреждающим факторам. Эти знания вносят вклад в общую и частную патологию, позволяя определить максимально возможный диапазон адаптивных уклонений различных функций и выявить «аварийные» механизмы адаптации, включающиеся в крайних, пограничных со смертью условиях.

Шок может также служить моделью для изучения закономерностей формирования различных реакций срочной адаптации, имеющей общебиологическое значение.

ГЛАВА 1. ПРИЧИНЫ И УСЛОВИЯ РАЗВИТИЯ ШОКА

Причиной шока могут явиться различные угрожающие жизни факторы: механическая, химическая и термическая травма, электротравма, остро развивающиеся заболевания внутренних органов (инфаркт миокарда, эмболия крупных сосудов, перитонит, панкреатит и другие), а также

гуморальные факторы (гемолитические, инсулин, токсины, гемо- и гетеротрансфузии).

Шокогенность воздействия зависит от его силы и длительности. Применительно к кровопотере важнейшее значение имеет её скорость. При одинаковом объёме тяжесть кровопотери снижается по мере уменьшения скорости. Так, потеря из циркуляции 25% общего количества эритроцитов в течение нескольких минут неминуемо ведёт к развитию тяжёлого шока. Аналогичное по величине снижение количества циркулирующих эритроцитов, происходящее на протяжении нескольких недель или месяцев при хронической анемии, сопровождается постепенным нарушением метаболизма, уменьшением энергетического обеспечения адаптивных реакций и их неполноценностью. В этих условиях хроническая анемия может осложниться развитием обморока, коллапса и даже комы, но не явится причиной развития шока.

Условия, в которых происходит экстремальное воздействие, могут либо усилить, либо ослабить его эффект, обусловливая не только вариабельность течения шока, но и вероятность его развития. Условия внешней среды (температура, проникающая радиация, наличие микрофлоры и прочее), а также состояние организма (утомление, недостаточное питание, болезни и любые другие следствия стрессорных воздействий) ограничивают резервные возможности компенсаторно-приспособительных реакций. Алкогольное опьянение неблагоприятно сказывается на течении шока, в частности - травматического, хотя первоначально облегчает страдания пострадавших. Хронический алкоголизм приводит к стойким патологическим изменениям многих органов, существенно снижающих резистентность организма к экстремальным воздействиям.

Тяжесть и исход шока существенно зависят от реактивности организма, базирующейся на его наследственности и конституции. При воспроизведении стандартной по тяжести шокогенной травмы или одинаковой по объёму и скорости кровопотери у животных с идентичными массой тела, полом и другими показателями, тяжесть шока значимо различается.

Существенное влияние на реактивность и резистентность организма оказывает возраст. В первые дни после рождения млекопитающие более устойчивы к кровопотере, чем взрослые. Однако в течение нескольких недель постнатального развития их устойчивость снижается настолько, что оказывается меньшей, чем у новорожденных и взрослых [16]. Резистентность к шокогенному воздействию значительно уменьшается в пожилом и старческом возрасте.

ГЛАВА 2. БИОЛОГИЧЕСКАЯ СУЩНОСТЬ ШОКА

За почти двухвековую историю изучения шока определение его сущности претерпевало значительные изменения, что связано как с расширением представлений о механизмах его развития, так и с неверными выводами из анализа фактических данных, а также с заведомо предвзятым, односторонним подходом к их трактовке. За исключением единичных

попыток отрицать существование шока как патологического процесса или свести его к умиранию, в настоящее время шок рассматривается как типовой, фазово развивающийся патологический процесс, вызываемый стрессорными факторами различной этиологии и характеризующийся значительным уменьшением кровоснабжения тканей, непропорциональным высокой интенсивности обменных процессов, а также гипоксией и угнетением некоторых функций организма [25,30,40].

По нашему мнению сущность шока состоит не только и не столько в нарушениях структуры и функции организма, сколько в попытке приспособления к экстремальным условиям. Шок является чрезвычайной мерой, предпринимаемой организмом для сохранения жизни, и в этом смысле должен расцениваться в качестве варианта адаптации к стрессорным воздействиям.

Одним из определяющих признаков шока является наличие фазы стабилизации жизненно важных функций. Их неуклонное угасание свидетельствует о несовместимых с жизнью структурных и функциональных нарушениях, а быстрое восстановление – об относительной слабости повреждающего воздействия. И в том и в другом случае не может идти речи о шоке.

Как известно, адаптация организма к условиям жизни базируется на

активных и пассивных способах приспособления к ним. Филогенетически современным является активный способ, основанный на предвидении воздействия экстремальных факторов внешней среды, дающий шанс избежать либо ослабить агрессию путём борьбы или бегства [75]. Активная защита запускается центральной нервной системой (ЦНС) с помощью специфических анализаторов (в том числе дистантных) и реализуется исполнительным аппаратом [37], являясь, таким образом, специализированной реакцией организма на угрозу. В то же время борьба и бегство невозможны без работы скелетной мускулатуры, обеспечиваемой неспецифическими реакциями, в частности, перераспределением кровотока и энергоресурсов к скелетным мышцам (децентрализацией кровообращения).

При несостоятельности активной защиты включаются неспецифические механизмы филогенетически более древней пассивной защиты, преследующей ту же цель – сохранение жизни, но достигающей её иными способами. В условиях нарушенного кровообращения в результате массивной потери крови и/или внутрисосудистой жидкости, жизнь можно спасти централизацией кровообращения - перераспределением кровотока от скелетных мышц, кожи и органов спланхнического региона к органам жизнеобеспечения - головному мозгу, сердцу и лёгким (бронхиальный кровоток). При этом функции специализированных структур головного мозга, а также органов и систем, обеспечивающих специфические функции и специфическую резистентность (в том числе гуморальные и клеточные механизмы иммунорезистентности), тормозятся.

На этом фоне продолжается стимуляция тех структур (ядра гипоталамуса, ретикулярная формация среднего мозга) и систем (гипоталамо-гипофизарно-кортико-адреналовой, симпатико-адреналовой), обеспечивающих включение механизмов неспецифической резистентности на различных функциональных уровнях: системном, органном и тканевом. К их числу относятся: централизация кровообращения, использование анаэробного пути выработки энергии, гипотермия, замедление кровотока по капиллярам, способствующее обмену газов и продуктов метаболизма между кровью и тканями, и др.

Активная защита или эректильная фаза? Оба варианта защиты

(активная и пассивная) являются важнейшими звеньями адаптации

млекопитающих к изменяющимся условиям существования и в этом смысле могут рассматриваться как единое целое.

Запрограммированное генетически включение активной защиты от экстремальных факторов (в том числе при воспроизведении травматического

игеморрагического шока в экспериментах на животных) послужило большинству отечественных учёных основанием для объединения активной

ипассивной защиты в единый патологический процесс: «шок» и обозначению их соответственно эректильной и торпидной фазами

[6,9,25,40,56]. Отнесение активной защиты к шоку в качестве его первой фазы аргументировалось ими главным образом тем, что изменения, происходящие в организме в так называемой «эректильной» фазе, предопределяют развитие многих функциональных расстройств, проявляющихся в «торпидной» фазе.

С этим мнением можно было бы согласиться, если бы под расстройствами подразумевались последствия экстремального воздействия (структурные повреждения тканей и органов, в том числе жизненно важных). Однако в данном случае речь идёт чуть ли не о закреплённом генетически (поскольку шок - типовой патологический процесс) самоповреждении организма. Имеется в виду чрезмерная активация нейроэндокринной системы и выраженная двигательная активность с перераспределением кровотока к скелетным мышцам, приводящие в итоге к возрастанию перфузионного давления крови в условиях продолжающейся кровопотери и неоправданно расточительному, зачастую губительному расходу энергоресурсов. Такая, казалось бы, «вредоносная» реакция не могла закрепиться генетически, а стало быть, не может быть отнесена к типовому патологическому процессу.

Один из сторонников отнесения активной защиты к эректильной фазе травматического шока В.К.Кулагин (1978) [25] признавал, что «общее возбуждение в раннем периоде травмы связано не только с развитием шока и не обязательно заканчивается становлением его торпидной фазы», и что

«диагностировать и отличить эректильную фазу шока от неспецифического возбуждения пока не представляется возможным». Более того, он предлагал ввести такое понятие, как «прешок» - состояние организма после травмы, при котором артериальное давление крови удерживается на нормальном или даже повышенном уровне за счёт максимальной мобилизации

компенсаторных механизмов на фоне развивающейся гиповолемии. «По общепринятым понятиям это ещё не шок» [25].

Необходимо отметить, что в зарубежной литературе под шоком подразумеваются проявления пассивной защиты, а понятие «эректильная фаза» не только не обсуждалось и не обсуждается, но и не упоминается.

Если рассматривать так называемую эректильную фазу шока в качестве самостоятельной адаптивной реакции, направленной на предотвращение возможной агрессии с помощью борьбы или бегства, всё становится объяснимо: активация нейроэндокринной системы с последующей гипергликемией и децентрализацией кровотока направлены на обеспечение работы скелетных мышц.

Активная защита не является компонентом шока, поскольку позволяет его избежать, а в случае несостоятельности предшествует ему и утяжеляет его развитие. Внешние проявления активной защиты наблюдаются в экспериментах на ненаркотизированных животных, реже и менее выражено на наркотизированных, травма которым наносится не одномоментно. Возбуждение и двигательная активность пострадавших сразу после травмы являются проявлением закреплённой генетически реакции избегания или борьбы с агрессией. Это положение подтверждается косвенно тем, что после воздействия жизнеугрожающих факторов, против которых активная защита не эффективна (тяжёлая травма, агрессивные факторы внутренней среды), реакция избегания травмы выражена слабо, а чаще всего не проявляется.

Физиологический смысл изменений при активной защите тот же, что и при экстремальной физической нагрузке (например, во время соревнований по бегу, борьбе и др.), а именно: обеспечение энергетическими ресурсами интенсивно работающих органов за счёт соответствующего перераспределения кровотока. Помимо увеличения кровоснабжения скелетной и, в том числе, жевательной мускулатуры, активная защита характеризуется возрастанием объёма циркулирующей крови (ОЦК), сердечного выброса (СВ), артериального давления (АД) крови, частоты сердцебиений и дыхания, температуры тела, суммарного потребления кислорода, а также инкреторной активности некоторых эндокринных желёз, в первую очередь, передней доли гипофиза, коркового и мозгового слоя надпочечников [29,85].

Сторонники рассмотрения активной защиты в качестве эректильной фазы травматического шока, безусловно правы, утверждая, что происходящие в этой фазе процессы предопределяют развитие многих расстройств, типичных для шока. Происходит это, прежде всего, потому, что

при несостоятельности активной защиты последствия её включения существенно снижают эффективность пассивной защиты. Интенсивная работа скелетных мышц сопровождается образованием большого количества молочной кислоты и развитием ацидоза. Возросшее кровоснабжение повреждённых мышц приводит к увеличению кровопотери, а мощное стимулирование метаболизма приближает период его грубых нарушений при шоке.

Повышенная возбудимость ненаркотизированных животных при подготовке к эксперименту, а также при нанесении травмы сопровождалась утяжелением шока по сравнению с наркотизированными [25]. Реализация активной защиты может привести к «полому» систем регуляции и необратимому «энергетическому кризису» при шоке [30]. Чем менее выражена активная защита после экстремального воздействия, тем эффективнее оказывается пассивная. Наконец, и та и другая защита может реализоваться независимо от другой и оказаться достаточной для сохранения жизни.

Вышеизложенное даёт основания полагать, что объединение активной и пассивной защиты в понятие «шок» необоснованно и нецелесообразно, тем более что в медицинской практике специалисты имеют дело, как правило, с проявлениями пассивной защиты. Шок является ответом организма на угрожающие жизни воздействия, направленным на приспособление к экстремальным условиям и восстановление нарушенных функций.

ГЛАВА 3. ЗАПУСК И РЕГУЛЯЦИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ СРОЧНОЙ АДАПТАЦИИ

В ответ на экстремальное воздействие запускаются механизмы филогенетически «древней» пассивной защиты, сопровождающиеся торможением «современных», обеспечивающих активную защиту энергоёмких реакций, а также функций, не имеющих важного для жизни значения. При первичном запуске активной защиты возбуждение специфических структур мозга сменяется снижением активности регуляторных центров, а затем рассогласованием их деятельности.

Пассивная защита характеризуется уменьшением эфферентной импульсации к скелетной мускулатуре, органам желудочно-кишечного тракта, размножения и другим менее важным для жизни (в данных условиях) органам. Одновременно с этим продолжается стимуляция неспецифических структур и систем мозга (ядра гипоталамуса, лимбико-ретикулярного комплекса), активирующих механизмы неспецифической защиты (симпатико-адреналовая и гипоталамо-гипофиз-адреналовая системы и др.), что приводит к возрастанию концентрации адреналина и норадреналина в плазме крови в 10 -50 раз и адренокортикотропного гормона в 3,3 раза. Интенсивная нейрогенная импульсация и массивный выброс в кровоток стрессорных гормонов включают механизмы срочной адаптации на системном, органном и тканевом уровнях, обеспечивая активацию факторов общего адаптационного синдрома на клеточном уровне.

Регуляция реакций срочной адаптации осуществляется на основе обмена информацией между центральными и местными механизмами регуляции, а также между различными органами и системами организма. Согласованность центральной и местной регуляции достигается посредством стрессорных и стресс-лимитирующих факторов (своеобразной системой противовесов), которые выделяются и воспринимаются клетками различных органов и тканей. От состояния и функциональной активности последних зависит

концентрация этих факторов в организме. К стрессорным факторам относятся гормоны (катехоламины, кортикостерон, вазопрессин и др.) и метаболиты-медиаторы (пептиды, цитокины, полисахаридные комплексы). Необходимо отметить, что медиаторы могут обладать и стресслимитирующим эффектом.

Стресс-лимитирующие факторы вырабатываются преимущественно тремя стресс-лимитирующими системами. Действие одной из них - ГАМКергической - основано на стресс-лимитирующем эффекте гаммааминомасляной кислоты, являющейся медиатором постсинаптического ингибирования нейронов головного и спинного мозга и пресинаптической блокады выхода нейромедиаторов из нервных окончаний.

Функция другой стресс-лимитирующей системы - бензодиазепиновой - базируется на потенцировании бензодиазепином эффектов ГАМКэргической системы. Наконец, влияние опиоидергической системы осуществляется посредством как опиоидных пептидов, обладающих аналгезирующим и морфиноподобным иммуномодулирующим эффектами, так и соответствующих рецепторов. Рецепторы опиоидов расположены в синапсах, нервных окончаниях, а также в эффекторных клетках различных отделов головного мозга и других органов.

Следует добавить, что стресс-лимитирующим эффектом обладают и простагландины, являющиеся медиаторами и регуляторами ответа клеток на различные внешние раздражители.

3.1. Обеспечение функций жизненно важных органов. К числу основных неспецифических защитных реакций организма, включающихся в ответ на экстремальные воздействия, относятся: централизация кровообращения, гипотермия, увеличение анаэробного окисления, активация калликреин-кининовой системы, процессов коагуляции и фибринолиза (при некоторых видах шока), а также увеличение диссоциации оксигемоглобина и замедление кровотока по капиллярам, способствующие обмену газов и метаболитов между кровью и тканями. Эти реакции направлены в первую очередь на защиту жизненно важных органов от последствий экстремальных воздействий, наиболее значимыми из которых являются нарушения кровообращения, приводящие к перестройке метаболизма, а в последующем

кего нарушениям и развитию гипоксии.

3.1.1.Централизация кровообращения. Одной из важнейших реакций срочной адаптации, развивающихся в ответ на снижение СВ и уменьшение перфузионного давления крови, является централизация кровообращения, а

стало быть централизация снабжения кислородом, энергетическими и пластическими ресурсами. На тканевом уровне централизация достигается

перераспределением кровотока из артериол в метартериолы и артериоловенулярные анастомозы, минуя капилляры, а на системном уровне - повышением тонуса мелких артерий и артериол преимущественно в тех органах, от которых не зависит выживание организма в ближайшее время