Фило- и онтогенетичекие предпосылки оптимизации противошоковой терапии

Наконец, у плодов и новорожденных, также как у взрослых, после кровопотери значительно уменьшается общее количество белков и величина коллоидно-осмотического давления плазмы крови [11,94]. И, тем не менее, они быстро ликвидируют гиповолемию за счёт интравазации внесосудистой жидкости! Этому способствуют следующие факторы:

1.Мобильность внутриклеточной жидкости, сравнительно легко используемой для восстановления ОЦК. Малейшие изменения объёма жидкости или содержания химических компонентов во внеклеточном пространстве новорожденных немедленно отражаются на количестве и качественном составе внутриклеточной жидкости [11].. После нагрузки гипертоническим раствором NaCL в периоде питания материнским молоком

ворганизме крысят происходят значительные перемещения воды. Так, вскоре после введения солевого раствора внеклеточная жидкость перемещается в пищеварительный тракт, при этом её убыль возмещается водой из клеток. При обезвоживании организма жидкость вместе с калием также легко покидает клетки [4,20]

2.Малая масса соединительной ткани в интерстициальном пространстве, предопределяющая большую плотность капилляров и близкое расположение их к клеткам. Масса интерстиция и коллагеновых волокон в миокарде крыс значительно возрастает по мере их взросления, а плотность распределения капилляров снижается [120]. У щенков к 16-18 дням после рождения плотность капилляров в скелетных мышцах также существенно снижается из-за увеличения массы соединительной ткани [4].

3.Податливость интерстиция к изменению своего объёма в 5-6 раз больше, чем у взрослых [63]. Увеличение массы соединительной ткани с возрастом сопровождается возрастанием градиента диффузии между капиллярами и клетками.

4.В антенатальном периоде функционируют все кровеносные капилляры и, следовательно, велика удельная величина площади транскапиллярного обмена [4].

5.Количество внеклеточной жидкости у новорожденных в несколько раз больше, чем у взрослых. У однодневных крысят количество внеклеточной жидкости при расчёте на единицу массы тела без жира в 4 раза больше, чем у взрослых [20]. Когда крысята перестают питаться молоком и переходят на обычный корм, общее количество воды в их теле резко уменьшается главным образом за счёт внеклеточной жидкости. Объём интерстициальной жидкости

уплодов человека массой 0,34 и 2,92 кг составлял соответственно 620 и 430 мл/кг, а у взрослых лишь 230 мл/кг [83].

6.В межклеточном пространстве новорожденных, в отличие от взрослых, содержится свободная жидкость в количестве, достаточном для восстановления ОЦК [39], что и предопределяет не отрицательное (как у взрослых), а нулевое значение гидростатического давления в интерстиции. Значительно большая, чем у взрослых, доля СВ, приходящаяся на скелетные мышцы и кожу.

7. Преимущественное кровоснабжение скелетных мышц и кожи, на долю которых приходится треть системного кровотока и лишь 10% его распределяется между мозгом, сердцем, почками и некоторыми другими органами [101].

Постоянство нулевого гидростатического давления в тканях новорожденных млекопитающих в физиологических условиях при существенном превалировании сил фильтрации над силами реабсорбции обеспечивается дренажной функцией лимфатической системы. Её роль особенно велика в сохранении осмотического равновесия между водными пространствами организма в периоде его постнатального развития [26]., характеризующегося функциональной незрелостью почки. Однако наличие свободной жидкости в тканях в окружении интерстициального геля, не пересыщенного жидкостью, объяснить трудно. Это может иметь место при отсутствии или малом количестве в тканях гликозамингликанов, составляющих основу геля взрослых млекопитающих.

А.Г.Гинецинским и его сотрудниками (1964) [14] было показано, что почка новорожденного млекопитающего морфологически значительно отличается от почки взрослого прежде всего отсутствием гликозамингликанов в интерстиции. Они появляются в membrana propria собирательных трубок – на третьей декаде жизни.

Более того, типичные для взрослых млекопитающих гликозамингликаны (гиалуроновая кислота и хондроитинсульфаты) формируются в тканях почек низших позвоночных по мере их филогенетического развития. Так, если гликозамингликаны рыб, в отличие от млекопитающих, не подвержены деполимеризирующему влиянию гиалуронидазы и, следовательно, не являются ни гиалуроновой кислотой, ни хондроитинсульфатом С, то у амфибий и рептилий уже обнаруживается эффект гиалуронидазы, хотя у них присутствуют гликозамингликаны, устойчивые к действию гиалуронидазы. Разрушаемые гиалуронидазой гликозамингликаны содержатся у птиц уже не только в межклеточном «цементе» (как у амфибий), но и в собственной оболочке дистального сегмента нефрона. Однако у птиц ещё сохраняются резистентные к гиалуронидазе гликозамингликаны в проксимальных канальцах.

Увеличение массы соединительной ткани, возрастание расстояния между капиллярами и клетками, снижение плотности распределения капилляров в тканях взрослеющих млекопитающих обусловлены развитием соединительной ткани и, в том числе, появлением в ней гликозамингликанов. Отсутствием гидрофильных гликозамингликанов с их иондепонирующей функцией можно объяснить большую податливость интерстиция плодов и новорожденных млекопитающих, наличие в нём свободной жидкости и её перемещение между клетками и кровеносными капиллярами..

Помимо плодов и новорожденных, повышенной толерантностью к кровопотере обладают беременные млекопитающие, что во многом обусловлено значительным увеличением во время беременности ОЦП, связанным с подготовкой организма матери к кровопотере при родах.

Максимальное возрастание ОЦП (на 47% исходного) происходит в интервале между 29 и 32 неделями беременности и составляет 1,16 л, при этом ОЦЭ увеличивается на 200 мл [38].

В 1985 году в НИИ скорой помощи им. И.И.Джанелидзе поступила пострадавшая в автоаварии (история болезни №825), 28 лет, беременность 25 недель с диагнозом: «Закрытый перелом голени. Ушиб грудной клетки. Перелом костей таза. Обширная забрюшинная гематома. Ушиб почки. Ушиб матки. Острая кровопотеря. Шок 3 степени». По данным прогноза (- 16), составленного с учётом проведенной противошоковой терапии, пострадавшая должна была вскоре погибнуть. При поступлении АД=70/30 мм рт.ст. Показатель гематокрита (28%) свидетельствовал, наиболее вероятно, о поступлении в кровоток значительного количества внесосудистой жидкости. С момента травмы и на протяжении всего времени пребывания в институте пострадавшая находилась в сознании и была выписана из института в удовлетворительном состоянии с сохранённой беременностью.

Объём внеклеточной жидкости, в том числе ОЦП, остаётся повышенным ещё несколько недель после родов, чему способствует увеличение концентрации в плазме крови пролактина. Если у небеременных женщин она составляет 2-15 мкг/л, то у беременных она достигает 300 мкг/л, а в амниотической жидкости - 2000 мкг/л [7].

Пролактин продуцируется не только гипофизом женщин, но и мужчин. Более того, он продуцируется как у млекопитающих, так и у низших позвоночных [90], у которых он участвует в регуляции водно-электролитного обмена. Именно эта функция пролактина является филогенетически первичной. Млекопитающие лишь «перепрофилировали» его для стимуляции лактации, расширив «сферу его влияния». Новая функция пролактина позволяет избежать жёсткой зависимости продукции молока от поступления жидкости в организм матери извне, ибо базируется на перераспределении жидкости из внесосудистого пространства в кровеносное русло. Физиологическое значение пролактина в функциях организма настолько велико, что его секреция активируется двумя гормонами гипоталамуса: тиролиберином и пролактолиберином [3]. Стимулирующее влияние на лактотропную функцию гипофиза, в частности на секрецию тиролиберина, может оказывать и норадреналин.

Концентрация пролактина в крови млекопитающих возрастает при стрессе [58, 69, 90], повышая устойчивость к нему на длительное время [59]. Адаптация миокарда крыс к тотальной ишемии значительно возрастает на фоне предварительно введенного им пролактина [45]. Т.А.Смирнова и Е.Е.Акулова (1990) [43] обнаружили у пролактина положительный инотропный эффект.

Искусственная гиперпролактинемия у крыс вызывает перемещение внутриклеточной жидкости во внеклеточное пространство, сопровождающееся существенным увеличением ОЦП [100]. Содержание пролактина в крови возрастает при физических нагрузках [111], его инъекции

сопровождаются снижением количества жидкости в органах и тканях, преимущественно в скелетных мышцах [76]. Последний факт особенно важен, ибо является следствием перемещения жидкости из внесосудистого пространства в кровеносное русло. В этих же исследованиях обнаружена также активация пролактином эритро- и лейкопоэза.

Наконец, в ответ на дегидратацию, вызванную действием сухого тепла сауны, также увеличивается концентрация пролактина в крови [95].

ГЛАВА 8. О ПЕРСПЕКТИВАХ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ШОКА

При анализе литературы обращает на себя внимание крайне редкое упоминание о профилактике шока, имеющей, однако, не меньшее значение, чем его терапия. Известно, что профилактика и лечение любой болезни состоит не только из организационных и лечебных мероприятий, но в первую очередь из адаптивных и приспособительных реакций самого организма. Если активная защита носит преимущественно профилактический характер, ибо предназначена для предотвращения экстремального воздействия путём «борьбы» или «бегства», то включающаяся после экстремального воздействия пассивная защита направлена в первую очередь на ликвидацию его последствий, и только во вторую очередь - на

профилактику возможных осложнений. Иными словами, пассивная защита носит в большей мере лечебный характер и представляет собой болезнь в различных её проявлениях.

Основными способами профилактики травматического шока, реализуемыми на догоспитальном этапе в настоящее время, являются обезболивание, остановка кровотечения, иммобилизация и возмещение потерянной крови. Давно назрела необходимость разработки дополнительных, более эффективных способов и средств профилактики шока, которые можно было бы использовать не только при оказании первой медицинской помощи, но также при само- и взаимопомощи. Это проблема наиболее актуальна для регионов с неразвитой инфраструктурой, при освоении шельфа и космоса, в очагах терроризма, природных катастроф, локальных вооружённых конфликтов, а также для так называемых «групп риска» (отряды МЧС, десантные группы).

Профилактика и лечение шока могут оказаться более эффективными, если будут основаны на оптимизации собственных попыток организма выйти из экстремального состояния. Так, оптимизация распределения уменьшенного СВ к жизненно важным органам обеспечила бы, с одной стороны, их функционирование, а с другой – сохранила бы минимальное кровоснабжение нежизненно важных органов.

Известно, что недостаточная выраженность централизации кровообращения может привести к быстрой гибели. Не вызывает сомнений, что чрезмерная выраженность централизации может привести в итоге к необратимым изменениям тканей. И всё же в ближайшее после травмы время, когда нет возможности оценить выраженность этой реакции,

оправдано усиление централизации кровотока с целью преимущественного кровоснабжения жизненно важных органов.

В силу разных причин, многие из которых можно объединить термином «особенности нейрогуморальной регуляции», выраженность пассивной защиты может оказаться оптимальной, избыточной или недостаточной. В

двух последних вариантах она нуждается в коррекции с целью приведения её к оптимальным значениям. Как слишком медленное, так и необоснованно интенсивное восстановление показателей жизненно важных функций чревато негативными, зачастую необратимыми последствиями. Очевидно, благоприятный результат противошоковой терапии зависит от обеспечения

оптимальной скорости и последовательности включения механизмов пассивной защиты организма.

Принципиальное различие этих подходов иллюстрируется известной притчей о фермерах, загонявших в хлев голодного телёнка, желавшего остаться на пастбище. Один из фермеров толкал, другой тянул, и лишь хозяйка, положив телёнку в рот палец, завела его в хлев [113].

Сцелью повышения эффективности противошоковой терапии необходимы исследования по определению границ адаптивности приспособительных и компенсаторных реакций, разработке и внедрению в практику неинвазивных способов их количественной оценки, расшифровке типовых вариантов выхода организма из шока, а также способов их экспресс диагностики и контроля за адекватностью коррекции функций.

Спомощью одного из таких способов [33] была уточнена физиологическая роль реакции централизации кровообращения при шоке, определены границы её адаптивности, составляющие от 0,35 до 0,45 КЦК (коэффициент централизации кровообращения) и выявлены закономерности её включения в ответ на шокогенное воздействие.

8.1. Способ количественной оценки реакции централизации кровообращения и управление ею при шоке. Существо способа заключается в одновременном определении величины кровотока в легочной артерии и задней полой вене методом термодилюции или электромагнитной флоуметрии. Известно, что кровоток по задней полой вене характеризует отток крови от так называемых нежизненно важных органов (мышцы, кожа, кости, желудочно-кишечный тракт, почки и др.), а по лёгочной артерии – от всех органов и тканей организма. Разность величин кровотока по этим сосудам характеризует отток крови от жизненно важных органов (мозг, сердце, дыхательная мускулатура, лёгкие – бронхиальный кровоток).

Коэффициент централизации кровообращения рассчитывается на основании величин кровотока в лёгочной артерии (Q) и задней полой вене

(q):

Q - q КЦК = ---------

Q

С целью верификации КЦК в экспериментах на кошках вызывали перераспределения кровотока (путём пережатия крупных сосудов), соответствующие реакциям централизации и децентрализации кровообращения. Для этого препарировали сонные артерии и участок брюшной аорты ниже отхождения чревных стволов, а затем под сосуды подводили лигатуры, с помощью которых ограничивали кровоток.

Принудительную централизацию кровообращения вызывали также введением в кровеносное русло экспериментальных животных микросфер из норакрила диаметром от 10 до 50 мкм. В зависимости от места введения и количества микросфер можно было ограничить кровоток или практически полностью исключить из системной циркуляции отдельные органы или регионы тела. Используя катетер, введенный через бедренную артерию в брюшной отдел аорты, производилось последовательное или полное выключение кровотока с помощью микросфер в спланхническом регионе и бассейне подвздошных артерий. С помощью электромагнитного расходомера определялось распределение сердечного выброса в мл/мин.100 г массы тела между органами, расположенными выше и ниже диафрагмы.

В экспериментах на животных установлено, что направленность распределения кровотока в ответ на потерю крови от 20 до 50% ОЦК зависит от его исходного значения. При относительно высокой исходной централизации в ответ на потерю крови происходила децентрализация, а при исходно невыраженной централизации – централизация кровотока. Очевидно, что в том и в другом случае необоснованное применение вазоактивных препаратов может вывести реакцию централизации кровообращения за пределы оптимального диапазона и привести к неблагоприятным последствиям, несмотря на «нормализацию» системного АД.

Есть основания полагать, что конкретные механизмы регионарных перераспределений кровотока на разных этапах развития шока неодинаковы. Это предположение подкрепляется тесной корреляцией между уровнем системного АД и выраженностью централизации. Так, при артериальной гипотензии 50-60 мм рт.ст. и ниже централизация кровотока развивается неизбежно [32].

Однако выраженная централизация при воспроизведении травматического и геморрагического шока развивалась иногда и на фоне относительно высоких значений АД, составлявших около 100 мм рт.ст. В этих случаях установлена корреляция между выраженностью централизации кровотока, с одной стороны, и напряжением углекислого газа и рН венозной крови, с другой. Иными словами, чем меньшим было напряжение углекислого газа и большим ацидоз, тем выраженнее становилась централизация кровотока.

Несмотря на кажущуюся ясность, вопрос о роли централизации кровообращения в адаптации организма к гиповолемии и гипоксии однозначно до сих пор не решён. Об этом свидетельствуют результаты экспериментов с денервацией главных рефлексогенных зон - синокаротидной

и кардиоаортальной [31]. Отсутствие централизации кровообращения в этих условиях не влияло на устойчивость некоторых животных к кровопотере. Анализ кислородного гомеостаза и кислотно-основного состояния крови у кошек с пересечёнными бульбарными афферентами показал, что рецепторы кардиопульмонарной зоны, имеющие проводящие пути в составе спинальных симпатических нервов, возможно, ответственны за снижение при гипоксии метаболических потребностей органов и тканей бассейнов грудной и брюшной аорты.

Учитывая особенности регуляции сердечно-сосудистой системы, можно сделать вывод о том, что по изменению лишь одного из её параметров нельзя судить о тяжести нарушений кровообращения. Ликвидация материальных потерь (восстановление ОЦК) сама по себе не может привести к позитивному результату без восстановления транскапиллярного и трансинтерстициального массопереноса.

Это положение можно пояснить на примере ограниченной информативности одного из важнейших и легко определяемых функциональных показателей - системного АД. Его «нормализация, достигнутая за счёт вазоконстрикции, не обязательно означает ликвидацию гемодинамических расстройств. Более того, такая «нормализация» может являться следствием чрезмерного ограничения нутритивного кровотока в большинстве органов и тканей, но создавать иллюзию благополучия.

Другим не менее демонстративным примером является попытка восстановления ОЦК и системной гемодинамики за счёт массивных инфузий плазмозаменителей без учёта изменившихся под влиянием гипоксии свойств интерстициального геля. Дополнительные инфузии с целью восстановления ОЦК будут необходимы до тех пор, пока гидрофильный гель не «насытится» жидкостью и не перейдёт в состояние золя, что повлечёт за собой появление свободной жидкости, повышение гидростатического давления в межклеточном пространстве и прекращение экстравазации жидкой части крови. Механизмы регуляции свойств интерстиция до сих пор изучены недостаточно, что делает невозможной разработку способов управления ими.

Целесообразность исследований в этих направлениях подтверждается приведенными ниже результатами экспериментальных работ, выполненных в лаборатории экспериментальной патологии СПб НИИ скорой помощи.

Материал и методы. Эксперименты выполнены на 36 кошках. Подготовка к экспериментам проводилась под нембуталовым наркозом (3040 мг/кг внутрибрюшинно). Кровопотеря воспроизводилась выпусканием 33% ОЦК в течение 5-8 мин. СВ определяли методом термодилюции [73], а после измерения АД рассчитывали величину ОПС [118].

Количественная оценка централизации кровообращения на системном уровне проводилась способом, основанном на одновременном измерении расхода крови в легочной артерии и задней полой вене методом электромагнитной флоуметрии [33].

После установки датчиков флоуметра, герметизации грудной клетки и ликвидации пневмоторакса (воздух отсасывали через дренажную трубку)

животные переводились на самостоятельное дыхание. Продолжительность жизни животных определялась с помощью графической регистрации изменений температуры воздуха в трахее при вдохе и выдохе с помощью терморезистора МТ-54. Животные, прожившие в опыте более 24 ч, считались выжившими.

С целью обеспечения безопасного уровня АД и рационального распределения субнормального СВ между различными регионами после кровопотери вводился дофамин.

Выбор дофамина (допамина) был обусловлен тем, что он) стимулирует альфа-, бета- и дофаминергические рецепторы симпатической нервной системы. Выраженность эффекта определяется дозой. В низких дозах (0,5- 2 мкг/кг/мин) дофамин влияет преимущественно на дофаминергические рецепторы, что приводит к расширению сосудов почек и кишечника. В дозах 2-10 мкг/кг/мин он оказывает положительное инотропное действие вследствие стимуляции бета1-адренорецепторов сердца и непрямого действия за счет ускоренного высвобождения норадреналина из гранул запаса. Оба фактора влияния приводят к повышению сократимости миокарда, увеличению работы сердца, увеличению систолического и пульсового АД при малом изменении диастолического давления. При этом коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде возрастают.

В дозах превышающих 10 мкг/кг/мин дофамин стимулирует альфаадренорецепторы, что приводит к увеличению ОПС, сужению почечных сосудов, уменьшению фракции выброса у пациентов с хронической недостаточностью кровообращения. У людей с нормальной сократимостью миокарда повышается систолическое и диастолическое АД, сократимость миокарда и систолический выброс крови. Бесспорно, указанные дозы условны, ибо зависят также от чувствительности системы. Главное - это ступенчатость влияния дофамина на различные рецепторные зоны.

Дофамин вводили животным, у которых через 15 мин после выпускания крови уровень АД оставался ниже критического (40-50 мм рт.ст.). Дофамин инфузировался в/в непрерывно с помощью насоса со скоростью от 5 до 20 мл/ч, необходимой для удержания АД на уровне не ниже 75 мм рт.ст. В среднем доза препарата составляла 72 мг/кг/мин. Контрольными являлись животные (табл.1), у которых тяжесть нарушений кровообращения была сопоставима с таковой у животных опытных групп (табл. 2 и 3).

Продолжительность жизни животных контрольной группы (без лечения) составила 108+22 мин. Кошки, которым вводился дофамин, в зависимости от продолжительности жизни были разделены на группы «долгожителей» (469+55 мин) и «короткожителей» (212+17 мин).

Таблица 2 Параметры системной гемодинамики у кошек после кровопотери на фоне торако-абдоминальной операционной травмы (контрольная группа)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с исходными значениями.

Таблица 3 Параметры системной гемодинамики у кошек в ответ на введение дофамина после кровопотери на фоне торако-абдоминальной операционной травмы («короткожители»)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с исходными значениями, ** - по отношению к контрольной группе (табл. 5).

Таблица 4 Параметры системной гемодинамики у кошек в ответ на введение дофамина после кровопотери на фоне торако-абдоминальной операционной травмы («долгожители»)

Примечание: * - различия достоверны по сравнению с исходными значениями, ** - по отношению к контрольной группе.

Кровопотеря вызвала у всех животных тяжёлые нарушения гемодинамики, сопровождавшиеся снижением АД на 65-80% и СВ более чем на 50% исходного значения. Через 15 мин после кровопотери показатели системной гемодинамики у животных всех групп достоверно не различались. На фоне незначительного снижения ОПС уже в первые минуты после кровопотери произошло перераспределение кровотока в наддиафрагмальный регион, о чём свидетельствовало повышение КЦК. У животных контрольной группы централизация кровообращения усиливалась по мере развития шока, несмотря на отсутствие компенсаторного увеличения ОПС. Через 2 часа после кровопотери КЦК увеличился на 50% (р≤0,001), что первоначально достигалось в основном за счёт резкого ограничения кровотока в подвздошных артериях, а затем и за счёт спланхнического региона.

Инфузия дофамина обеспечила поддержания системного АД у «короткожителей» в течение 2 часов на уровне 75 мм рт.ст. за счёт увеличения СВ. По данным T. Darragon et al. (1977) [68], увеличение СВ при введении дофамина происходит без существенного увеличения частоты сердечных сокращений и значимого увеличения потребности миокарда в кислороде. Увеличение дозы дофамина сопровождалось возрастанием роли ОПС и уменьшением роли СВ в обеспечении АД..

В отличие от животных контрольной группы, распределение кровотока между наддиафрагмальным и поддиафрагмальными регионами под влиянием