Патологическая физиология. Учебное пособие

ЛЕКЦИЯ № 2. Механизмы канцерогенеза

Онкологические заболевания занимают второе место как при# чина смертности населения в экономически развитых странах, уступая только заболеваниям сердечно#сосудистой системы. В разных регионах земного шара число больных опухолями колеб# лется от 65 до 360 на 100 000 населения.

Опухоль — это избыточное, некоординируемое организмом, потенциально беспредельное разрастание ткани, состоящей из качественно измененных клеток, для которых характерны безу# держная пролиферация, нарушение дифференцировки, морфо# логический, биохимический и функциональный атипизм.

Опухолевый процесс — это несбалансированный тканевый рост, избыточное размножение клеток, не отвечающее потреб# ностям ткани и организма в целом.

В патологии встречаются и другие процессы, сопровождающиеся разрастанием ткани, но они существенно отличаются от истинного опухолевого роста.

Так, одним из тканевых проявлений воспалительной реакции яв# ляется пролиферация клеток.

Но при воспалении пролиферируют клетки различного генеза: специфические клетки данной ткани, клетки соединительной ткани, сосудов, некоторые клетки крови.

Рост же опухоли осуществляется за счет размножения клеток од# ного типа, являющихся потомками одной клетки, подвергшейся трансформации.

Пролиферация клеток при воспалении не беспредельна, она ре# гулируема, сопровождается клеточной дифференцировкой и про# должается до восполнения тканевого дефекта. В основе гиперплазии и регенерации также лежит размножение клеточных элементов одно# го типа, но и эта пролиферация не беспредельна, как в опухолях, и за# вершается созреванием клеток.

Таким образом, самой существенной особенностью опухоле# вой ткани является беспредельная пролиферация клеток с нару# шением процесса их дифференцировки.

11

1. Классификация опухолей

Различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Это разделение основано на оценке внешних особенностей

отдельных опухолевых клеток и опухоли в целом, их поведения, темпа и характера роста, влияния на организм.

Доброкачественные опухоли растут медленно, годами, тогда как злокачественные отличаются быстрым ростом и могут заметно эволюционировать в течение нескольких месяцев или даже недель. Доброкачественные опухоли, увеличиваясь в размере, отодвигают (раздвигают) окружающие ткани, при пальпации подвижны и имеют ровную поверхность.

Злокачественные опухоли обычно плотные, с бугристой по# верхностью, прорастают соседние ткани, малоподвижны. Зло# качественные новообразования, помимо выраженных изменений в соседних тканях, вызывают истощение организма, способны к распространению, образованию метастазов, рецидивам и без лечения завершаются летально.

Современная международная классификация опухолей яв# ляется гистогенетической.

Всоответствии с этой классификацией различают следующие виды опухолей:

1) эпителиальные опухоли без специфической локализации;

2) опухоли экзо# и эндокринных желез;

3) мезенхимальные опухоли;

4) опухоли меланинобразующей ткани;

5) опухоли нервной ткани и оболочек мозга;

6) опухоли системы крови;

7) тератомы.

Вклинической практике принята классификации опухолей по TNM:

Т (от лат. «tumor») — характеризует распространение первич# ной опухоли;

N (от лат. «nodulus») — отражает состояние регионарных лим# фоузлов;

М (от лат. «metastasis») — указывает на наличие или отсутствие метастазов.

Цифры, добавляемые к каждому из символов (1, 2, 3, 4), обоз# начают: для T — местное распространение первичной опухоли, для N — степень поражения метастазами регионарных лимфоуз#

12

лов, для М — отсутствие отдаленных метастазов (0) или их нали# чие (1).

2. Терминология

Название опухоли часто складывается из названия ткани, из которой она растет, с добавлением суффикса #ома, указывающе# го на опухолевую природу процесса. Таковы липома — опухоль из жировой ткани, остеома — из костной ткани, ангиома — из сосу# дов и т. д.

3. Биологические особенности опухолей

Совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань и составляющие ее клетки от нормальных предшественников, обозначается термином «атипизм» (нетипичность, необычность). Различают тканевый и клеточный атипизм.

Тканевый атипизм. Опухоли могут возникать в любой ткани, из всех видов составляющих ее клеток, способных к активному делению, и поэтому могут локализоваться в любой части тела. Форма опухолей разнообразна.

Опухоль может расти в виде узла и прощупываться в глубине ткани или выступать на поверхности. В коже и слизистых оболоч# ках опухоль может иметь вид гриба на широком основании или полипа на тонкой ножке. Сосочковые и древовидные формы ти# пичны для новообразований эпителия. Поверхность опухоли мо# жет быть гладкой или бугристой. Опухоли некоторых органов мо# гут иметь специфическую форму.

Размеры опухолей весьма разнообразны.

Консистенция опухоли зависит от источника ее развития: но# вообразования из костной и хрящевой ткани отличаются высо# кой плотностью, опухоли из жировой ткани мягкие. Однако вне зависимости от природы опухоль — всегда более плотное образо# вание, чем ткань, из которой она растет.

Для злокачественных опухолей характерны как клеточный, так и тканевый атипизм, в то время как для доброкачественных — только тканевый.

Клеточный атипизм. Необычность раковых клеток может рас# сматриваться в плане особенностей их структуры (морфологиче# ский атипизм), метаболических процессов (метаболический ати# пизм) и своеобразия поведения (функциональный атипизм).

13

Морфологический атипизм. Морфологический атипизм прежде всего заключается в разнообразных формах, величине и необыч# ном строении опухолевых клеток. Опухолевые клетки, как прави# ло, имеют значительно большую, чем нормальные, величину и не# типичную для клеток данной ткани форму.

Важнейшей особенностью опухолевых клеток является глубо# кая структурная перестройка их поверхностных и внутриклеточ# ных мембран.

Типичным для раковых клеток является обеднение цитоплаз# матических мембран рецепторами, воспринимающими регуля# торные нейрогуморальные сигналы («рецепторное упрощение»).

Изменяются антигенные свойства мембран опухолевых кле# ток. Наблюдается так называемое антигенное упрощение, когда клетка теряет часть антигенов, ранее присутствовавших на ее по# верхности, вместе с тем отмечается появление новых, необычных антигенов.

Так, на поверхности раковых клеток резко снижается содержа# ние органоспецифических антигенов, антигенов системы HLA , экспрессия которых на наружной клеточной мембране необходи# ма для распознавания клетки Т#лимфоцитами. Уменьшение экспрессии антигенов системы HLA является одним из механиз# мов, благодаря которым опухолевые клетки способны ускользать от иммунного надзора.

Выраженные морфологические изменения выявлены и в кле# точ#ных органеллах опухолевых клеток. Ядра имеют неправильную форму, наблюдается неодинаковая степень их окрашивания.

Вядрах обычно обнаруживаются разнообразные хромосом# ные мутации. Изменения кариотипа являются одной из характе# ристик трансформированных клеток.

Враковых клетках заметно уменьшается количество митохонд# рий, изменяется их структура.

Строго специфичных для опухолевых клеток морфологиче# ских изменений (т. е. изменений, которые не были бы свойствен# ны нормальным клеткам на определенных этапах развития) не обнаружено. В настоящее время отсутствует единый морфологи# ческий признак злокачественности клетки. Более того, полный набор указанных морфологических признаков не обязателен для всех опухолей. По морфологии одной клетки, как правило, нель# зя установить ее опухолевую природу. Но при исследовании груп# пы клеток можно с известной достоверностью поставить диагноз

14

опухоли. На этом построена цитологическая диагностика опухо# лей. На начальных стадиях заболевания многие признаки злока# чественности еще не проявляются, поэтому единственным досто# верным методом установления характера опухоли является гистологическое исследование биопсийного материала.

В прогностическом плане обычно обращается внимание на два момента: степень зрелости клеточных элементов опухолевой ткани и локализацию опухоли.

Метаболический атипизм. Обмен веществ злокачественных клеток отличается от метаболизма нормальных клеток и ориенти# рован на обеспечение непрерывного роста и митотической актив# ности. В опухолевой клетке появляются несвойственные нормаль# ной клетке молекулярные формы ферментов (изоферменты). Изменение набора изоферментов способствует успешной конку# ренции раковых клеток с окружающими их клетками за жизненно важные субстраты.

Углеводный обмен. Опухолевые клетки захватывают глюкозу из притекающей крови, даже при ее низкой концентрации, когда нормальные клетки не способны к ее поглощению. В этом плане раковая клетка работает как «ловушка глюкозы». В опухолевых клетках интенсифицируется анаэробный и аэробный гликолиз, снижается окислительное фосфорилирование и дыхание.

Накопление лактата приводит к метаболическому ацидозу в клетке и в опухоли. В абсолютном большинстве нормальных клеток анаэробное расщепление глюкозы тормозится в присут# ствии кислорода. Это явление получило название «пастеровский эффект». Для опухолевой клетки характерно отсутствие эффекта Пастера: анаэробное расщепление глюкозы не только идет в при# сутствии кислорода, но и тормозит тканевое дыхание. Это так на# зываемый обратный пастеровский эффект (эффект Кребтри).

Ключевым ферментом гликолиза является гексокиназа, ак# тивность которой в нормальной клетке регулируется гормонами: инсулин повышает активность фермента, глюкагон и другие конт# ринсулярные гормоны — тормозят. В раковых клетках нередко присутствует особый изофермент гексокиназа, нечувствитель# ный к гормональным влияниям.

Белковый обмен. Для раковых клеток характерна анаболиче# ская направленность метаболизма. Опухолевые клетки интенсив# но извлекают из притекающей крови аминокислоты, становясь своеобразной «ловушкой азота». В то же время в опухолевых

15

клетках в 50 раз интенсивнее, чем в нормальных, идет синтез ами# нокислот, при этом резко снижена активность ферментов, осу# ществляющих дезаминирование и переаминирование.

Жировой обмен. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из крови свободные жирные кислоты, различные липопротеиды, холестерин («ловушка жиров»), которые используются ими в ка# честве субстратов для построения липидов, входящих в состав ци# топлазматических мембран.

Обмен нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках повышена ак# тивность ДНК# и РНК#полимераз, идет интенсивный синтез нук# леиновых кислот — активизируется репликация и транскрипция. Стимулируется синтез как хромосомной, так и митохондриальной ДНК. В раковых клетках низка активность нуклеаз.

Функциональный атипизм. Структурно#метаболические осо# бенности раковых клеток предопределяют необычность их пове# дения в процессе роста и в межклеточных взаимодействиях.

1.Важнейшей и принципиальной особенностью раковых кле# ток является их бессмертие (иммортализация).

2.Неограниченная способность к размножению сочетается

уопухолевых клеток (прежде всего злокачественных опухолей) с нарушением их созревания (дифференцировки).

3.Трансформированные клетки, как правило, теряют способ# ность выполнять функцию, присущую исходной ткани. Степень нарушения функции зависит от уровня дедифференцировки: обычно часть опухолевых клеток может сохранять свою тканеспе# цифическую функцию.

Между опухолевыми клетками ослаблены силы межклеточно# го сцепления.

Этому способствуют высокий отрицательный заряд (дзета#по# тенциал) раковых клеток, дефицит кальция в межклеточном кон# такте и уменьшение числа десмосом. Раковые клетки сравнитель# но легко отделяются друг от друга, что создает условия для метастазирования. Опухолевые клетки весьма неприхотливы в отношении требований к условиям роста.

Размножающиеся раковые клетки способны внедряться (про# растать) в окружающие ткани (например, стенку сосуда) благодаря активной продукции и секреции «факторов инвазивности» — ли# зосомальных протеаз, гиалуронидазы и др. Это свойство злокаче# ственных опухолей обозначается как способность к инвазивному росту.

16

4. В опухолевых клетках уменьшается потребность в факторах роста.

4. Стадии опухолевого процесса

Первая стадия трансформации (индукции) — процесс превра# щения нормальной клетки в опухолевую (раковую). Транс# формация является результатом взаимодействия нормальной клетки с трансформирующим агентом (канцерогеном). Появле# ние в организме раковой клетки не приводит с неизбежностью к развитию опухолевой болезни и гибели организма. Вторая ста+ дия опухолевого процесса — стадия активации (промоции), суть ко# торой заключается в размножении трансформированной клетки, образовании клона раковых клеток и опухоли. Растущая опухоль не является застывшим, стационарным образованием с неизмен# ными свойствами. В процессе роста ее свойства постоянно изме# няются: какие#то признаки теряются, какие#то возникают. Эта эволюция свойств опухоли получила название «опухолевая про# грессия». Прогрессия — это третья стадия опухолевого роста.

Наконец, четвертая стадия — исход опухолевого процесса.

5. Этиология опухолей (на примере рака молочной железы)

Предшественницей раковой клетки в организме всегда явл# яется нормальная клетка какой#либо ткани. Факторы (агенты), способные вызвать превращение (трансформацию) нормальной клетки в опухолевую, называются канцерогенами. Канцерогены — это этиологические факторы опухолевого процесса. В зависимо# сти от природы канцерогены подразделяются на физические, хи# мические и биологические.

К физическим канцерогенам относятся различные виды ионизи# рующей радиации (рентгеновские, γ#лучи, элементарные части# цы — протоны, нейтроны, α#, β#частицы), а также ультрафиолето# вое излучение. Чаще всего под влиянием радиации возникают лейкозы, опухоли легких, кожи и костей, а также эндокриннозави# симые опухоли (молочной железы, репродуктивной системы, щи# товидной железы). Введение в организм радиоактивных изотопов может вызвать развитие опухолей в различных органах, в первую очередь в тех, где накапливаются радиоактивные вещества.

17

Имеются наблюдения, свидетельствующие о возможности раз# вития опухолей в местах хронического термического поврежде# ния и длительной механической травматизации тканей под влия# нием инородных тел.

Химические канцерогены представляют собой обширную груп# пу различных по структуре соединений органической и неоргани# ческой природы.

Они широко распространены в окружающей среде. Полагают, что 80#90% всех злокачественных опухолей человека могут быть обусловлены химическими веществами. Принято различать сле# дующие группы химических канцерогенов.

1.Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) — гетероциклические соединения, содержащие активные участки, способные взаимодействовать с молекулой ДНК (бензопирен, метилхолантрен и др.). ПАУ находятся в смоле и дыме (в том чис# ле и в табачном), в выхлопных газах автомобилей, в пережарен# ных и копченых продуктах.

2.Ароматические амины и аминоазосоединения. Классиче# скими представителями этой группы являются бензидиновые красители, а также анилин и его производные, используемые

влакокрасочной промышленности. Эти вещества являются при# мером канцерогенов резорбтивного действия.

Нитросоединения (НС) используются в народном хозяйстве

вкачестве консервантов пищевых продуктов, при синтезе краси# телей, лекарств, полимерных материалов, пестицидов и др.

Нитрозамины входят в группу канцерогенов «одной дозы», по# скольку предполагается, что они способны вызывать опухолевую трансформацию клетки даже при однократном воздействии.

Металлы и металлоиды. Канцерогенным эффектом обладают некоторые минеральные вещества — никель, хром, мышьяк, ко# бальт, свинец и др. В эксперименте они вызывают опухоли на месте инъекции. Некоторые вещества, используемые в качестве лекар# ственных средств, обладают канцерогенными свойствами. Это — фенацетин, фенобарбитал, диэтилстилбэстрол, эстрон, циклофос# фамид, имуран, гидразид изопикотиновой кислоты и др.

Химические канцерогены биологического происхождения. К этой группе относятся афлатоксины — канцерогены «одной дозы».

Эндогенные бластомогенные вещества. К этой группе относят# ся канцерогены, образующиеся в самом организме в результате нарушения нормального метаболизма. Так, при нарушении мета#

18

болизма гормонов (эстрогенов, тироксина) образуются вещества, обладающие канцерогенным эффектом. Доказаны бластомоген# ные свойства некоторых стероидов — метаболитов холестерина и желчных кислот.

6. Механизмы канцерогенеза

Разнообразие канцерогенных факторов и вытекающее из это# го факта признание несомненной полиэтиологичности опухолей наводят на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний. Причин рака, действительно, много, но все канце# рогены должны иметь общий конечный путь реализации своего эффекта — они должны каким#то образом затрагивать молекулу клеточной ДНК.

До настоящего времени было предложено множество концеп# ций, пытающихся объяснить механизмы превращения нормаль# ной клетки в раковую. Большинство из этих теорий имеет лишь исторический интерес или входит как составная часть в принятую

внастоящее время большинством патологов универсальную тео# рию онкогенеза — теорию онкогенов.

Основные положения теории онкогенов были сформулированы

вначале 70#х гг. XX в. R. Huebner и G. Todaro , которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки содержатся гены, при несвоевременной активации или на# рушении функции которых нормальная клетка может превратиться

враковую. Эти гены получили название «протоонкогены». Прото+ онкогены — это обычные (нормальные) клеточные гены, контроли# рующие рост, размножение и дифференцировку клеток. Некоторые протоонкогены работают лишь на ранних этапах онтогенеза, другие функционируют и в дифференцированных клетках, однако работа этих генов находится под жестким контролем.

Врезультате мутации самих протоонкогенов или стойкого изме# нения их активности после мутации регуляторных генов происходит превращение протоонкогена в клеточный онкоген. Следовательно, появление онкогена связано с неадекватной (количественной, ка# чественной или временной) экспрессией (или активацией) прото# онкогена.

Как известно, общее число генов в геноме человека — около 100 000. Среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов, т. е. клеточных генов, нарушение нормальной функции которых

19

может привести к их превращению в онкогены и к опухолевой трансформации клетки. Протоонкогены тканеспецифичны. На се# годняшний день уже выявлено более 50 протоонкогенов, объеди# ненных в семь основных типов.

Возможны следующие причины трансформации протоонкоге# на в онкоген: точечная мутация, транслокация или внутрихромо# сомная перестройка, амплификация, активация генов#энхансеров

и(или) угнетение сайленсеров, трансдукция протоонкогенов ви# русами, активация промотора клеточного онкогена встроившим# ся геномом вируса.

Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т. е. мутация, пре# вращающая протоонкоген в онкоген, доминантна.

Превращение протоонкогена в онкоген приводит к синтезу онкобелка — в количественном или качественном отношении из# мененного продукта протоонкогена. Онкобелок появляется в клетке либо в увеличенном количестве, либо приобретает изме# ненную структуру и свойства, что обеспечивает данному белку повышенную активность и нарушает его реакцию на регулятор# ные воздействия. По локализации в клетке различают ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки.

Ядерные онкобелки (например, myc, fos, myb), работая в ядре, выполняют роль индукторов и репрессоров генома. С их влия# нием связан синтез раковой клеткой необычных для данной ста# дии онтогенеза или для данной ткани белков (эмбриональных

игетероорганных антигенов, эктопических гормонов и т. п.). Цитоплаз#матические онкобелки (fps, mos, fms) являются проте# инкиназами, осуществляющими модификацию различных кле# точных белков путем фосфорилирования остатков тирозина, се# рина или треонина. Эти онкобелки ответственны за изменения клеточного метаболизма и приобретение фенотипа, типичного для опухолевой клетки. Онкобелки, локализованные на наруж# ной клеточной мембране (sre, abl, ras), могут выступать в качестве рецепторов для естественных факторов роста или сами выпол# нять роль факторов роста, побуждающих клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

20