5 Гормоны, витамины - 5 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - препараты гормонов поджелудочной железы

Лекарственные средства, применяемые для терапии сахарного диабета 2

типа.

Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа) – нарушение углеводного обмена, вызванное преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее.

Толерантность к инсулину (инсулинорезистентность) — это состояние, при котором ткани организма теряют чувствительность к гормону инсулину. В результате развивается нарушение углеводного обмена: глюкоза в избытке находится в крови, но не усваивается клетками.

Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - состояние, при котором уровень гликемии цельной капиллярной крови натощак не превышает 6,1 ммоль/л, но через 2 часа после нагрузки глюкозой от 7,8 до 11,1 ммоль/л (в норме менее 7,8 ммоль/л), расценивается как преддиабет.

ЛЕЧЕНИЕ СД 2 ТИПА

1.Питание (диета)

2.Физическая активность

3.Сахароснижающие препараты

4.Самоконтроль гликемии

5.Обучение принципам управления заболеванием

6.Хирургическое лечение (метаболическая хирургия) при морбидном

ожирении

Классификация препаратов для лечения СД 2 типа

# - регистрация отменена.

1.СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ 1.1. Бигуаниды

Метформин Метформин с пролонгированным высвобождением

Механизм действия.

1.Частично подавляет I комплекс дыхательной цепи, что приводит

кувеличению соотношения концентраций аденозинмоно- и дифосфата (АМФ/АТФ) и активации АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК),

которая оказывает множество эффектов на энергетический метаболизм, включая подавление экспрессии генов глюконеогенеза.

Считается также, что увеличение концентрации АМФ и уменьшение концентрации циклического АМФ (цАМФ) ингибирует активность аденилатциклазы, Важного медиатора действия глюкагона, что, в свою очередь, дезактивирует протеинкиназу А и дефосфорилирует транскрипционный фактор CREB (cAMP-response element-binding protein),

что, в конечном итоге, приводит к ингибированию глюконеогенеза.

2.Блокирует митохондриальную глицерин-3-фосфатдегидрогеназу,

играющую ключевую роль в глицерофосфатном челночном механизме, что приводит к дефициту окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (кофермента НАД+) и подавлению глюконеогенных реакций, включая превращение лактата в пируват.

Метформин подавляет глюконеогенез и образование свободных жирных кислот и окисление жиров. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Все эти эффекты способствуют снижению массы тела.

Метформин не влияет на количество инсулина в крови, но изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину.

Снижает уровень триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

Таким образом, к основным механизмам действия метформина относят снижение продукции глюкозы печенью и снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани.

Метформин снижает гликированного гемоглобин (HbA1c) на 1,0-2,0%. Метформин доступен в фиксированных комбинациях (с ПСМ, иДПП-4,

иНГЛТ-2):

•Янумет® = Метформин + Ситаглиптин

•Галвус Мет® = Вилдаглиптин + Метформин

•Сигдуо Лонг®= Метформин + Дапаглифлозин

•Амарил® М, Глидика® М= Глимепирид + Метформин

Побочные эффекты метформина:

1.Желудочно-кишечный дискомфорт (на метформине с пролонгированным высвобождением возникает реже)

2.Риск развития лактатацидоза (редко)

3.Риск развития дефицита витамина В12 при длительном применении (более 3 месяцев), из-за нарушения его всасывания в тонком кишечнике

1.2. Тиазолидиндионы

Пиоглитазон

Механизм действия и особенности тиазолидиндионов: являются селективными агонистами гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). PPAR-гамма рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-гамма модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к

инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов.

Снижают инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени.

Тиазолидиндионы снижают HbA1c на 0,5–1,4 %.

Побочные эффекты тиазолидиндионов:

1.задержка жидкости, периферические отеки

2.прибавка массы тела

3.увеличение риска переломов трубчатых костей (особенно характерно для женщин)

4.развитие гипогликемии (от слабой до выраженной)

5.анемия (снижение гемоглобина и гематокрита)

Противопоказаны тиазолидиндионы при заболеваниях печени;

отеках любого генеза; хронической сердечной недостаточности любого функционального класса; остром коронарном синдроме; ИБС в сочетании с приемом нитратов; кетоацидозе; в комбинации с инсулином (за исключением подтвержденных случаев выраженной инсулинорезистентности); при беременности и лактации.

2. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕКРЕЦИЮ ИНСУЛИНА (СЕКРЕТАГОГИ)

2.1. Препараты сульфонилмочевины

1 поколение – карбутамид#, толбутамид# 2 поколение – глибенкламид, гликвидон, глипизид, гликлазид

3 поколение – глимеперид

# - регистрация отменена Препараты 2, 3 генерации обладают большей фармакодинамической

активностью и меньшей токсичностью.

сульфонилмочевины:

1.увеличивают инкрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы при повышении концентрации глюкозы крови;

2.повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину; усиливают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени;

3.тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени;

4. ингибируют инкрецию глюкагона.

Препараты сульфонилмочевины обеспечивают быстрое достижение сахароснижающего эффекта и снижение HbA1c на 1,0–2,0 %.

Побочные эффекты препаратов сульфонилмочевины:

1.Риск гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при приеме ряда ЛП: аценокумарол или варфарин, некоторые антибиотики,

аспирин или другие НПВС, например, ибупрофен.

Этот риск увеличивается после физических нагрузок, потребления алкоголя и в случае сосуществования заболеваний щитовидной железы или неправильного приема пищи.

2.Увеличение массы тела, что очень нежелательно в случае диабета, поскольку оно повышает резистентность к инсулину.

3.Быстрое развитие резистентности.

2.2. Глиниды

Репаглинид

Натеглинид

Механизм действия и особенности меглитинидов: блокируют АТФ-

зависимые каналы в мембранах β-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

Меглитиниды имеют быстрое начало действия, поэтому могут быть использованы у лиц с нерегулярным режимом питания.

Меглитиниды снижают HbA1c на 0,5–1,5 %.

Побочные эффекты меглитинидов:

1.риск гипогликемии (сравним с ПСМ)

2.прибавка массы тела

3.СРЕДСТВА С ИНКРЕТИНОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 3.1. Агонисты рецепторов ГПП-1

Семаглутид

Дулаглутид

Лираглутид

Эксенатид Эксенатид пролонгированного действия

Механизм действия и особенности агонистов рецепторов ГПП-1:

селективно связываются и активируют ГПП-1Р, служащие мишенью для нативного ГПП-1.

ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим сразу несколько эффектов на регуляцию концентрации глюкозы и аппетит, а также на CCC. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, а расположенными в поджелудочной железе и головном мозге.

Агонисты рецепторов ГПП-1 снижают концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона.

Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии агонисты рецепторов ГПП-1 уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона.

Агонисты рецепторов ГПП-1 вызывают снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Снижается также инсулинорезистентность, возможно, за счет уменьшения массы тела. Снижается предпочтение к приему пищи с высоким содержанием жиров. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, агонисты рецепторов ГПП-1 активируют нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.

Таким образом, агонисты рецепторов ГПП-1 снижают общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии.

В клинических исследованиях агонисты рецепторов ГПП-1 оказывали положительное влияние на липиды плазмы крови, снижали систолическое АД и оказывали противоспалительное действие.

Фармакокинетика: В отличие от нативного ГПП-1, агонисты рецепторов ГПП-1 имеют продленный T1/2 (около 1 недели), что позволяет применять их п/к 1 раз в неделю, в основном за счет связывания с альбумином, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Так же агонисты рецепторов ГПП-1 стабильны в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4.

Агонисты рецепторов ГПП-1 снижают HbA1c на 0,8–1,8 %.

Агонисты рецепторов ГПП-1 доступны в фиксированных комбинациях с базальными инсулинами: «инсулин гларгин + ликсисенатид» и «инсулин деглудек + лираглутид».

Показания к применению агонистов рецепторов ГПП-1:

1.сахарный диабет 2 типа

2.вторичная профилактика у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ): лираглутид, семаглутид, дулаглутид

3.первичная профилактика у лиц с указаниями на высокий риск АССЗ (дулаглутид)

4.нефропротекция (лираглутид, дулаглутид, семаглутид)

Побочные эффекты агонистов рецепторов ГПП-1:

1.желудочно-кишечный дискомфорт

2.формирование антител (преимущественно, на эксенатид)

3.панкреатит при отягощенном анамнезе

4.осложнения диабетической ретинопатии

5.холелитиаз

6.увеличение ЧСС

7.гипогликемия при совместном применении с инсулином или другими гипогликемическими средствами (н-р, производными сульфонилмочевины), снижение аппетита

3.2.Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4)

Ситаглиптин

Вилдаглиптин

Саксаглиптин

Линаглиптин

Механизм действия особенности ингибиторов ДПП-4: Ингибируя ДПП-4, повышают концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: глюкагонподобного пептида (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют

увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.

Ингибиторы ДПП-4 снижают HbA1c на 0,5–1,0 %.

Побочные эффекты ингибиторов ДПП-4: инфекции верхних дыхательных путей.

Существуют ингибиторы ДПП-4 в фиксированных комбинациях с метформином:

Янумет® = Метформин + Ситаглиптин Галвус Мет® = Метформин + Вилдаглиптин

4. СРЕДСТВА, ИНГИБИРУЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ ГЛЮКОЗЫ В ПОЧКАХ

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, SodiumGlucose Linked Transporter 2 (НГЛТ-2/SGLT-2)

Дапаглифлозин

Эмпаглифлозин

Канаглифлозин

Ипраглифлозин

Механизм действия и особенности ингибиторов SGLT-2 (см. рис. 3):

ингибирование SGLT-2 вызывает снижение реабсорбции глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальных почечных канальцах с сопутствующим снижением реабсорбции натрия, приводя к выведению глюкозы почками и осмотическому диурезу, а также увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что усиливает канальцево-клубочковую обратную связь и снижает внутриклубочковое давление. В сочетании с осмотическим диурезом это приводит к уменьшению перегрузки объемом, снижению АД, уменьшению преднагрузки и постнагрузки, что предупреждает ремоделирование сердца и сохраняет функцию почек. При этом возможно повышение гематокрита и снижение массы тела.

Рис. 3. Механизм реабсорбции глюкозы в почках

Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от СКФ. Таким образом, у пациентов с нормальной концентрацией глюкозы в крови и/или низкой СКФ на фоне применения ингибиторов SGLT-2 отмечается низкая склонность к развитию гипогликемии, поскольку количество фильтруемой глюкозы небольшое и может быть реабсорбировано переносчиком SGLT-1 и неблокированным SGLT-2.

SGLT-2 селективно экспрессируется в почках, ингибиторы SGLT-2 не оказывают воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT-2, чем к SGLT-1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Ингибиторы SGLT-2 снижают концентрацию глюкозы плазмы крови натощак и после приема пищи. Глюкозурический эффект наблюдается уже после приема первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24

чи продолжается на протяжении всей терапии.

Вклинических исследованиях на дапаглифлозине было показано, что данная терапия уменьшает выраженность симптомов сердечной недостаточности и предотвращает их ухудшение.

Ингибиторы SGLT-2 снижают HbA1c на 0,8-0,9%.

Ингибиторы SGLT-2 доступны в фиксированных комбинациях с метформином: Сигдуо Лонг®= Метформин+Дапаглифлозин.

Показания для ингибиторов SGLT-2:

1.Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов.

2.Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

3.ХСН (II-IV ФК по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов.

4.ХБП у взрослых пациентов с риском ее прогрессирования.

Побочные эффекты ингибиторов SGLT-2:

1.вульвовагинит, баланит и связанные с ними инфекции половых органов, инфекция мочевыводящих путей

2.гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)

3.дизурия, полиурия

4.риск гиповолемии

5.риск кетоацидоза

6.риск ампутаций нижних конечностей (канаглифлозин с осторожностью)

7.риск переломов (канаглифлозин)

5.СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ ВСАСЫВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ В

КИШЕЧНИКЕ Ингибиторы альфа-глюкозидаз

Акарбоза

Механизм действия и особенности. Конкурентное ингибирование интестинальных альфа-глюкозидаз. Тормозит процесс биотрансформации сахарозы и крахмала до хорошо всасывающихся моносахаридов, этим обусловлено снижение постпрандиальной гипергликемии и уменьшение суточных колебаний уровня глюкозы в крови. Снижает HbA1c на 0,5–0,8 %.

Побочные эффекты ингибиторов альфа-глюкозидаз: желудочно-

кишечный дискомфорт.

В целом, у препарата низкая эффективность, и его регистрация, на сегодняшний день, отменена.