5 Гормоны, витамины - 5 рейтинг / Методичка (РостГМУ) - препараты гормонов поджелудочной железы

5.увеличение превращения пирувата в ацетил-SКоА (активация ПВКдегидрогеназы),

6.усиливает транспорт нейтральных аминокислот в мышцы,

7.стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Жировая ткань

1.стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация Глют-4),

2.активирует запасание жирных кислот в тканях (активация липопротеинлипазы),

3.активация гликолиза (активация фосфофруктокиназы, пируваткиназы),

4.усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА- карбоксилазы),

5.создание возможности для запасания ТАГ (инактивация гормон- чувствительной-липазы).

Медленные эффекты (минуты-часы)

Медленные эффекты заключаются в изменении скорости транскрипции генов белков, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток, например:

1.Индукция синтеза ферментов в печени глюкокиназы и пируваткиназы (гликолиз), АТФ-цитратлиазы*, ацетил-SКоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитозольной малатдегидрогеназы (синтез жирных кислот), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (пентозофосфатный путь),

2.Индукция в адипоцитах синтеза глицеральдегидфосфатдегидрогеназы и синтазы жирных кислот.

3.Репрессия синтеза мРНК, например, для ФЕП-карбоксикиназы (глюконеогенез).

4.Обеспечивает процессы трансляции, повышая фосфорилирование по серину рибосомального белка S6.

*Бемпедоевая кислота (Липлесс МФ®) - ингибитор АТФ-цитратлиазы, препарат для лечения атеросклероза.

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

иразмножение клеток. Например, к этим эффектам относится:

1.Повышение в печени синтеза соматомедина, зависимого от гормона

роста.

2.Увеличение роста и пролиферации клеток в синергизме с соматомединами.

3.Переход клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Именно группой медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов (при сахарном диабете 2 типа) и одновременное увеличение массы жировой ткани и запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина

или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

При абсолютном дефиците инсулина возникает инсулинзависимый сахарный диабет, чаще всего это СД 1 типа. Причинами инсулинозависимого диабета в большинстве случаев является аутоиммунное повреждение β-клеток поджелудочной железы, при этом триггерами могут быть генетические нарушения, вирусные инфекции (ретровирусы, вирусы Коксаки, краснухи, Эпштейна — Барр), хронические заболевания, при которых поражается поджелудочная железа (панкреатит, муковисцидоз, гемохроматоз), экологические факторы (тяжёлые металлы, нитраты).

При развитии нечувствительности клеток к инсулину - повышается уровень глюкозы в крови и возникает инсулиннезависимый сахарный

диабет - СД 2 типа.

КЛАССИФИКАЦИЯ СД (ВОЗ, 1999, с дополнениями)

В 2019 г. ВОЗ опубликовала новую классификацию СД, в которой появились гибридные формы СД, неклассифицируемый СД. В настоящее время Российская ассоциация эндокринологов рекомендует продолжать использовать классификацию 1999 г., поскольку именно эта классификация лежит в основе кодирования болезни по МКБ-10.

Принципы лечения СД 1 типа

1.Инсулинотерапия

2.Самоконтроль гликемии

3.Обучение принципам управления заболеванием

Заместительная инсулинотерапия является единственным методом

лечения СД 1 типа

Питание и физическая активность лишь учитываются для коррекции дозы инсулина.

ИНСУЛИНОТЕРАПИЯ СД 1 ТИПА

Рекомендуемые режимы инсулинотерапии

Вбольшинстве случаев рекомендуется интенсифицированная (синоним

–базис болюсная) инсулинотерапия в режиме многократных инъекций или непрерывной подкожной инфузии (помпа) с разделением инсулина на:

• фоновый или базальный (используются препараты средней продолжительности, длительного и сверхдлительного действия, при помповой инсулинотерапии – препараты инсулина ультракороткого действия (ИУКД) и инсулина сверхбыстрого действия (ИСБД)). В среднем составляет 50% от суточной дозы инсулина;

• пищевой или прандиальный (используются препараты инсулина короткого действия (ИКД), ИУКД и ИСБД). Следует вычислить углеводный коэффициент - количество единиц инсулина на 1 ХЕ. В среднем составляет 50% от суточной дозы инсулина;

• коррекционный – для снижения повышенного уровня гликемии (используются препараты ИКД, ИУКД и ИСБД).

Следует вычислить фактор чувствительности к инсулину - на сколько ммоль/л снижает повышенный уровень глюкозы крови 1 ЕД инсулина.

Дозы инсулина. Коррекция дозы инсулина должна осуществляться ежедневно с учетом данных самоконтроля гликемии или НМГ в течение суток и количества углеводов в пище и других факторов, влияющих на гликемию, до достижения индивидуальных целевых показателей гликемического контроля.

Ограничений в дозе инсулина не существует. При планировании обеспечения пациента инсулином следует использовать условную среднесуточную дозу инсулина, включающую в себя не только базальный и прандиальный инсулины, но и инсулин для коррекции гипергликемии и проверки проходимости инсулиновой иглы.

Характеристики препаратов инсулина по происхождению

Существует 3 вида инсулинов – говяжий, свиной и человеческий. Инсулин быка отличается от инсулина человека всего 3 аминокислотами, тогда как инсулин свиньи – только одной аминокислотой. В связи с этим инсулин свиньи более гомологичен инсулину человека и менее антигенен, чем инсулин быка.

Ксеногенные инсулины (говяжий, свиной) получают путем экстракции кислотно-спиртовым методом практически тем же принципом, что был предложен более 80 лет назад Бантингом и Бестом в Торонто. Однако, процесс экстракции был усовершенствован и выход инсулина составляет 0,1 г на 1000,0 г ткани поджелудочной железы. Полученный экстракт содержит первоначально 89-90% инсулина, остальное составляют примеси – проинсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, ВИП.

Эти примеси делают инсулин иммуногенным (вызывают образование антител к нему), снижают его эффективность. Основной вклад в иммуногенность вносит проинсулин, т.к. его молекула содержит С-пептид, видоспецифичный у каждого из животных.

Препараты инсулина подвергаются дополнительной очистке. Различают 3 вида инсулинов по степени очистки:

Кристаллизованные инсулины – очищают путем многократной рекристаллизации и растворения.

Монопиковые инсулины – получают путем очистки кристаллизованных инсулинов методом гель-хроматографии. При этом

инсулин выходит в виде трех пиков: А – содержит эндокринные и экзокринные пептиды; В – содержит проинсулин; С – содержит инсулин.

Монокомпонентные инсулины – многократно хроматографированные инсулины, часто с применением ионообменной хроматографии и метода молекулярных сит.

Способы получения:

1.Полным химическим синтезом;

2.Полусинтетическим путем;

3.Генно-инженерным синтезом.

Первый способ в настоящее время не применяются ввиду неэкономичности полного синтеза.

Полусинтетический инсулин получают из свиного путем ферментативной замены аминокислоты аланина в положении 30 В-цепи на треонин. В последующем полученный инсулин подвергается хроматографической очистке. Недостатком этого метода является зависимость производства инсулина от исходного сырья – свиного инсулина.

Препаратами выбора для пациентов с инсулинзависимым СД являются

аналоги генно-инженерного инсулина человека.

Активность препаратов инсулина выражают биологическими методами в ЕД. 1 ЕД инсулина утилизирует около 5,0 г глюкозы крови. 1 мг международного стандарта инсулина содержит 24 ЕД. Первые препараты содержали 1 ЕД в мл, современные коммерческие препараты инсулина выпускаются в виде 2 концентраций:

U-40 – содержит 40 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью инсулиновых шприцев.

U-100 – содержит 100 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина с помощью шприца-ручки и инсулиновых шприцев.

U-300 – содержат 300 ЕД/мл. Такая концентрация используется при введении инсулина при помощи обычного шприца.

U-500 – содержит 500 ЕД/мл. Такая концентрация используется для пациентов с выраженной инсулинорезистентностью.

Классификация препаратов инсулина по длительности действия:

Характеристика препаратов инсулина.

1. Ультракороткого действия (аналоги инсулина человека)

1а. Сверхбыстрого действия (аналоги инсулина человека)

*Инсулин гларгин - инсулин с тремя замещениями в полипептидной цепи: глицин в положении 21 А-цепи и добавочные остатки аргинина в положении 31 и 32 В-цепи. Такое замещение приводит к изменению изоэлектрической точки и растворимости инсулина. По сравнению с NPHинсулинами, у гларгина кривая концентрации более плоская и пик действия плохо выражен.

5. Сверхдлительного действия.

Показания для назначения препаратов инсулина

1.Сахарный диабет 1 типа.

2.Гипергликемические комы при диабете (кетоацидотическая, гиперосмолярная, гиперлактацидемическая) – по этому показанию используют препараты сверхбыстрого, ультракороткого или короткого действия которые вводят внутривенно.

3.Сахарный диабет 2 типа в фазу инсулинопотребности (длительно болеющие пациенты с невозможностью контролировать уровень гликемии при помощи диеты и пероральных сахароснижающих средств).

4.Лечение сахарного диабета у беременных.

5.Лечение сахарного диабета 2 типа во время инфекционных заболеваний, при выполнении хирургических вмешательств.

6.Иногда инсулин применяют для лечения состояний, не связанных с сахарным диабетом:

1)в составе калий-поляризующих смесей (смесь 200 мл 5-10% раствора глюкозы, 40 мл 4% раствора хлорида калия и 4-6 ЕД инсулина) при лечении аритмий и гипокалиемии;

2) при инсулин-коматозной терапии у больных шизофренией с ярко выраженной негативной симптоматикой (практически не применяется).

Осложнения инсулиновой терапии

1.Аллергические реакции на инсулин. Связаны с присутствием в препаратах инсулина посторонних примесей, обладающих антигенными свойствами. Человеческий инсулин крайне редко вызывает это осложнение. Аллергические реакции проявляются в виде зуда, жжения, сыпи в местах инъекций. В тяжелых случаях возможно развитие отека Квинке, лимфаденопатии (увеличения лимфатических узлов) и анафилактического шока.

2.Липодистрофии – нарушение липогенеза и липолиза в подкожной клетчатке в области инъекций инсулина. Проявляется либо полным исчезновением клетчатки (липоатрофия) в виде углублений на коже или ее разрастанием в виде узлов (липогипертрофии). Для их профилактики рекомендуется периодически менять места инъекций, не пользоваться затупленными иглами и холодным инсулином.

3.Инсулиновые отеки – возникают в начале лечения, связаны с прекращением полиурии и увеличением объема внутриклеточной жидкости (т.к. увеличивается поступление глюкозы в клетку и, следовательно, внутриклеточное осмотическое давление, которое обеспечивает ток воды в клетку). Обычно проходят самостоятельно.

4.Феномен «утренней зари» - гипергликемия в ранние утренние часы (между 5-8 часами утра). Она обусловлена циркадианными ритмами секреции контринсулярных гормонов - кортизола и СТГ, которые вызывают повышение уровня глюкозы, а также недостаточной продолжительностью действия продленного инсулина, который пациент вводит перед ужином. Для уменьшения этого эффекта следует перенести на более позднее время вечернюю инъекцию продленного инсулина.

5.Гипогликемические состояния и гипогликемическая кома. Связаны либо с превышением дозы вводимого инсулина, либо с нарушением режима инсулинотерапии (введение инсулина без последующего приема пищи, интенсивные физические нагрузки). Характеризуется появлением чувства голода, потливостью, головокружением, двоением в глазах, онемением губ и языка. Зрачки у пациента резко расширены. В тяжелых случаях возникают судороги мышц с последующим развитием комы. Помощь заключается в приеме внутрь 50,0-100,0 г сахара, растворенного в теплой воде или чае,

возможно применение конфет, меда, варенья. Если пациент потерял сознание необходимо ввести внутривенно 20-40 мл 40% раствора глюкозы или втереть в его десны мед (он содержит фруктозу, которая хорошо всасывается через слизистую рта). Желательно ввести один из контринсулярных гормонов – 0,5 мл 0,1% раствора адреналина подкожно или 1-2 мл глюкагона внутримышечно.

6.Инсулинорезистентность (снижение чувствительности тканей к действию инсулина и необходимость увеличения его суточной дозы до 100200 ЕД). Основной причиной инсулинорезистентности является выработка антител к инсулину и его рецепторам. Чаще всего образование антител вызывают ксеногенные инсулины, поэтому таких пациентов необходимо перевести на человеческие инсулины. Однако, даже инсулин человека может вызвать образование антител. Это связано с тем, что он разрушается инсулиназой подкожной клетчатки с образованием антигенных пептидов.

7.Синдром Соммоджи (хроническая передозировка инсулина). Применение высоких доз инсулина вызывает вначале гипогликемию, но затем рефлекторно развивается гипергликемия (происходит компенсаторный выброс контринсулярных гормонов – кортизола, адреналина, глюкагона). Одновременно, стимулируется липолиз и кетогенез, развивается кетоацидоз. Синдром проявляется резкими колебаниями уровня глюкозы в крови в течение дня, эпизодами гипогликемии, кетоацидозом и кетонурией без глюкозурии, повышением аппетита и увеличением массы тела, несмотря на тяжелое течение диабета. Для устранения этого синдрома необходимо уменьшить дозу инсулина.