Эффекты иАпф, связанные с подавлением активности плазменной рас:

- расширение артерий и вен, снижение АД;

- снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

- нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию);

- расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга;

- мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Эффекты иАпф, связанные с подавлением активности тканевой рас:

- регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола);

- повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

- регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

- уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие).

- антиагрегантное влияние (блокируют АТ₁-рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина);

- торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов;

- активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1);

- противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек).

иАПФ применяют при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Препараты:

- улучшают клиническую симптоматику,

- качество жизни больных,

- замедляют прогрессирование заболеваний,

- препятствуют развитию аритмии, инфаркта миокарда, инсульта,

- вдвое снижают летальность.

Таблица 71. Ингабиторы ангиотензинпревращающего фермента

Препарат

Коммерческие названия

Биодоступ ность, %

Связь с белками,%

Активные метаболиты

Период полуэлими нации, ч

Особенности действия и применения

1. Средства короткого действия (6 — 12 ч), содержащие сульфгидрильную группу

КАПТОПРИЛ

КАПОТЕН

75

25 — 30

+

3

Оказывает антиоксидантное действие, чаще других ИАПФ вызывает побочные эффекты (лейкопения, протеинурия, аллергия)

2. Средства длительного действия (24 ч), содержащие карбоксильную группу (карбоксиалкилпептиды)

А. Средства, имеющие почечный клиренс

КВИНАПРИЛ

АККУПРО

36

97

+

3

Сильнее других препаратов блокирует тканевую РАС, значительно улучшает функцию эндотелия

ЛИЗИНОПРИЛ

ДИРОТОН ЛИЗОРИЛ

25

20 — 25

—

12

Активное вещество, не преобразуется в диацидное производное

ПЕРИНДОПРИЛ

КОВЕРЕКС ПРЕСТАРИУМ

75 — 95

20

+

1,5 — 3

Не вызывает гипотензию первой дозы; значительно улучшает мозговое и коронарное кровообращение; повышает синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка и оказывает гастропротективное действие

ЦИЛАЗАПРИЛ

ИНХИБЕЙС ПРИЛАЗИД

90 — 95

30 — 60

+

11 — 12

ЭНАЛАПРИЛ

БЕРЛИПРИЛ РЕНИТЕК ЭДНИТ ЭНАП

60

50

+

11

Б. Средства, имеющие почечный и желчный клиренсы

МОЭКСИПРИЛ

МОЭКС

13

50

+

10

Препарат выбора при артериальной гипертензии у женщин в период перименопаузы

РАМИПРИЛ

КОРПРИЛ

50 — 60

75

+

11

Повышает чувствительность тканей к инсулину, стимулирует синтез тканевого активатора плазминогена (способствует тромболизису)

СПИРАПРИЛ

КВАДРОПРИЛ

90 — 95

50 — 60

+

ТРАНДОЛАПРИЛ

ГОПТЕН

10

80

+

16 — 24

Обладает высокой липофильностью, поэтому в 6 — 12 раз сильнее других ИАПФ подавляет тканевую РАС; оказывает самое длительное гипотензивное действие (36 — 48 ч); эффект сохраняется через 1 — 2 нед. после отмены; 1/3 элиминируется почками, 2/3 — с желчью, не кумулирует при заболеваниях почек и печени

3. Средства длительного действия (24 ч), содержащие фосфинильную группу

ФОЗИНОПРИЛ

МОНОПРИЛ

36

95

+

11,5

Элиминируется почками и печенью

иАПФ отличаются по параметрам фармакокинетики (см. табл. 71).

Липофильный каптоприл и гидрофильный лизиноприл (лизиновый аналог эналаприловой кислоты) действуют исходной молекулой.

Каптоприл превращается в активные и фармакологически инертные дисульфиды, связанные с эндогенными тиолами.

Лизиноприл не подвергается биотрансформации.

Метаболиты каптоприла и неизмененный лизиноприл выводятся почками.

Липофильные карбоксиалкилпептиды и фозиноприл являются пролекарствами и преобразуются в активные диацидные производные (эналаприлат и др.) после гидролиза в слизистой оболочке кишечника и печени.

При заболеваниях печени или одновременном приеме ингибиторов метаболизма терапевтическая эффективность пролекарств снижается.

Метаболиты элиминируются только почками или почками и печенью.

Каптоприл, трандолаприл и эналаприл, проникая через гематоэнцефалический барьер, ингибируют АПФ головного мозга.

Новый препарат зофеноприл избирательно блокирует АПФ сердца.

При гипертоническом кризе назначают каптоприл под язык, вливают в вену в виде болюса каптоприл или эналаприлат (ВАЗОТЕК).

Особенно эти иАПФ эффективны для купирования криза у больных острой левожелудочковой недостаточностью.

ИАПФ, особенно часто моэксиприл, применяют для лечения артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе. (Повышение АД у таких больных обусловлено дефицитом эстрогенов, что ведет к нарушению продукции простагландина Е₂, простациклина, избыточному образованию тромбоксана А₂, преобладанию атерогенных фракций липопротеинов.)

ИАПФ, подавляя зависимую от ангиотензина II стимуляцию остеокластов, препятствуют развитию остеопороза; ослабляют клинические симптомы климакса, не оказывают канцерогенного действия на молочные железы.

ИАПФ оценивают как основные средства терапии хронической сердечной недостаточности, вызванной систолической и диастолической дисфункцией левого желудочка.

При хронической сердечной недостаточности ИАПФ назначают в малых дозах, чтобы избежать гипотензивного эффекта.

ИАПФ оказывают лечебный эффект при стабильной стенокардии, в том числе у пациентов с нормальными АД и систолическим выбросом крови.

Препараты улучшают функции эндотелия, препятствуют прогрессированию атеросклероза и развитию сердечно-сосудистых осложнений, уменьшают число ишемических событий после аорто-коронарного шунтирования.

Дискуссионным остается вопрос о целесообразности применения ИАПФ при остром инфаркте миокарда, хотя препараты этой группы сокращают размер зоны инфаркта, расширяют коронарные сосуды, снижают потребность сердца в кислороде, улучшают сердечную деятельность, обладают противоаритмиескими свойствами, вызывают регресс дилатации, гипертрофии и фиброза левого желудочка, препятствуют тромбообразованию.

При остром инфаркте миокарда увеличивается функция плазменной и сердечной РАС, в атеросклеротической бляшке возрастает активность АПФ.

Лучшие результаты наблюдаются у больных инфарктом миокарда, получавших иАПФ с 3 — 10-го дня в малых дозах.

Не рекомендуется применение ИАПФ в первые сутки после инфаркта, когда из-за нестабильности гемодинамики возникает сильная артериальная гипотензия с ухудшением коронарного кровотока и снабжения миокарда кислородом.

При нетяжелом хроническом гломерулонефрите иАПФ, расширяя выносящую артериолу, уменьшают внутриклубочковую гипертензию, гиперфильтрацию, протеинурию, риск развития нефросклероза, улучшают функциональный резерв почечных клубочков.

У больных начальной формой диабетической нефропатии ИАПФ также снижают внутриклубочковую гипертензию, препятствуют набуханию и деструкции базальной мембраны капилляров, окклюзии капилляров, протеинурии, формированию нефросклероза.

Каптоприл снижает летальность, потребность в гемодиализе и трансплантации почки у больных диабетической нефропатией.

Нефропротективный эффект иАПФ развивается исключительно на фоне низкосолевой диеты (не более 5 г поваренной соли в сутки) и не зависит от наличия или отсутствия артериальной гипертензии.

ИАПФ оказывают лечебное действие:

- при легочном сердце и легочной гипертензии на фоне тяжелых приобретенных и врожденных пороков сердца,

- при диабетической ретинопатии,

- болезни Рейно,

- системной склеродермии.

ИАПФ отличаются низкой токсичностью.

Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга.

У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности назначение иАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина и гиперкалиемия.

Отрицательное воздействие иАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.

У 9 — 26 % пациентов лечение иАПФ сопровождается персистирующим сухим кашлем вследствие накопления брадикинина, субстанции Р, нейропептида Y и нейрокинина А и освобождения под их влиянием гистамина и простагландина Е₂ в слизистой оболочке бронхов.

Эти вещества раздражают рецепторы С-волокон чувствительных нервов, образующих афферентное звено кашлевого рефлекса.

Сухой кашель, как правило, не требует отмены препаратов.

При длительном назначении иАПФ известны редкие случаи:

- анемии,

- нейтропении,

- агранулоцитоза,

- патологии печени,

- расстройства вкуса,

- синдрома «обожженного языка».

Нарушения кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

Аллергические реакции на иАПФ проявляются зудящей макуло-папулезной сыпью и ангионевротическим отеком.

Чаще других препаратов ангионевротический отек вызывает лизиноприл.

ИАПФ противопоказаны при:

- артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм рт.ст.),

- тяжелом аортальном стенозе,

- двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки,

- первичном гиперальдостеронизме,

- индивидуальной непереносимости (ангионевротический отек в анамнезе),

- беременности,

- лактации.

При аортальном стенозе иАПФ могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия иАПФ вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной недостаточности.

Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности иАПФ:

- ухудшают плацентарный кровоток,

- нарушают продукцию амниотической жидкости,

- вызывают артериальную гипотензию,

- гипоплазию легких у плода и

- неонатальную анемию.