Механизм действия транквилизаторов.
Производные бензодиазепина взаимодействуют с бензодиазепиновыми рецепторами, повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к тормозному медиатору ГАМК, что приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС.
Бензодиазепиновые рецепторы разных структур мозга имеют разную плотность и обладают неодинаковой чувствительностью к препаратам этого ряда.
Наибольшая плотность высокочувствительных рецепторов обнаружена в комплексе взаимосвязанных структур, представляющих собой «нервный субстрат эмоций», который включает лимбическую систему (прежде всего — миндалину,гиппокамп) и кору мозга.
В меньшем количестве и в основном низкочувствительные бензодиазепиновые рецепторы находятся в некоторых ядрах гипоталамуса,таламуса, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге («малые» бензодиазепиновые анксиолитики практически не взаимодействуют с низкочувствительными рецепторами).
Механизм действия бензодиазепинов связан с тем, что они являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, которые тесно связаны с ГАМКА-рецепторами.
При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов.
Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта (рис. 11.3).
При этом повышается частота открывания каналов для ионов Cl-, что увеличивает входящий ток Cl-.
Возникают гиперполяризация мембраны и угнетение нейрональной активности.
Рис. 11.3. Локализация действия модуляторов ГАМКА-рецепторов и их антагониста флумазенила.
БД - бензодиазепиновое соединение с ГАМК-миметической активностью.
Плюс - стимули- рующее (активирующее) действие, минус - угнетающее.
Основные фармакологические эффекты транквилизаторов:
Производные бензодиазепина несколько различаются по спектру фармакологической активности, имеют индивидуальные особенности психотропного действия и поэтому используются в медицине в разных направлениях.
Действие препаратов во многом зависит от дозы; по мере увеличения доз различия между отдельными представителями группы ослабевают.
1). Транквилизирующий или анксиолитический (уменьшение тревоги, страха, эмоциональной напряженности)
Анксиолитическое (противотревожное) действие является основным свойством бензодиазепинов, определяющим их применение.
Оно обусловлено влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы в «нервном субстрате эмоций»,с участием которого формируется комплексный эмоциональный ответ с различными психическими, двигательными, вегетативными проявлениями.
Анксиолитический эффект характеризуется уменьшением тревоги, страха, эмоциональной лабильности, снятием психического напряжения, стабилизацией вегетативных функций.
Эмоции отрицательного характера (тревога, страх, психическая напряженность, конфликтность, гнев и т. п.), связанные с трагедиями, жизненными неудачами, конфликтами, воздействием опасной, враждебной среды, психическими и физическими травмами, соматическими болезнями (перечисленные ситуации объединяет общее понятие — «стресс»), ведут к мобилизации защитно-приспособительных механизмов и сопровождаются моторными, вегетативными и эндокринными сдвигами.
Часто повторяясь, отрицательные эмоции могут создавать доминантный очаг в структурах лимбической системы и приводить к стойким невротическим состояниям (неврозам) с соответствующими соматическими проявлениями.
Эти эмоции «отрицательны вдвойне» у людей с патологией сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, кожных покровов и т. п.
Транквилизаторы способствуют сбалансированию механизмов нарушенной психической адаптации — уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию.
Повышают устойчивость к стрессу, улучшают адаптацию при конфликтной и экстремальной ситуациях.
Придают больным неврозом выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.
Транквилизаторы, не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психопродуктивную симптоматику невротических состояний:
- обсессию (лат. obsessio — блокада, осада) — непроизвольное, непреодолимое возникновение чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, страхов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;
- фобию (греч. phobos — страх, боязнь) — навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых предметов, движений, действий, поступков, ситуаций;
- ипохондрию {hypochondria, греч. hypochondrion — подреберье; в древности это болезненное расстройство связывали с расстройствами в подреберье) — болезненную мнительность с навязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.
Эффективность транквилизаторов более выражена, если перечисленные состояния образны и чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями.
Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как аллостерические центры с ионотропными ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий, гиппокампе, амигладе, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, мозжечке, спинном мозге.
При действии ГАМК на α- и β-субъединицы рецептора возрастает частота открытий хлорных каналов в мембране нейронов.
Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию мембраны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.
Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влиянием на бензодиазепиновые рецепторы префронтальной коры, лимбической системы и гипоталамуса.
Препараты препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.
При применении бензодиазепиновых анксиолитиков жизненные ситуации,которые ранее воспринимались как стрессовые, получают более спокойную, трезвую оценку, в результате чего психика и функции вегетативных систем защищаются от избыточного и не оправданного обстоятельствами участия в стрессовых реакциях.
Таким образом, анксиолитический эффект лежит в основе надежного стресс-протективного действия этих препаратов.
Критическое отношение к событиям и собственным поступкам сохраняется полностью (в отличие от действия алкоголя).
При приеме малых доз бензодиазепинов со слабым седативным эффектом (диазепам, оксазепам, алпразолам) и особенно «малых» транквилизаторов (медазепам, тофизопам) анксиолитическое действие сопровождается некоторой активацией поведения.
Наблюдается повышение (восстановление) инициативы, контактности, смелости принятия ответственных решений.
По своей природе это — результат растормаживания, «расковывания» мозга в трудных, опасных стрессовых ситуациях.
Уменьшается значение таких личностных качеств, как робость, неуверенность в себе, боязнь совершить ошибку.
Некоторые препараты (алпразолам, медазепам, тофизопам) при этом оказывают умеренное антидепрессивное действие.
2). Седативный (психомоторная заторможенность, дневная сонливость, снижение концентрации внимания, уменьшение скорости реакций, потенцирование действия алкоголя и других депримирующих ЦНС средств)
Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций, вызывают вялость и сонливость, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков.
В реализации седативного эффекта участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.
3). Миорелаксирующий (проявляется в виде ощущения слабости, вялости, усталости)
4). Противосудорожный (подавление судорожной активности), для купирования судорожного синдрома применяют диазепам в/в, для лечения различных форм эпилепсии — клоназепам.
5). Снотворный (в зависимости от применяемой дозы характерен для всех бензодиазепинов, но особенно для препаратов с коротким Т1/2)
6). Вегетостабилизирующий (регулирование деятельности вегетативной нервной системы); эффект используют для купирования нейровегетативных проявлений тревоги и диэнцефальных кризов
Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени выражено у седативных транквилизаторов.
Препараты этой группы:
- облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;
- уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);
- купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге.
В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты:
7). Психостимулирующий (триоксазин, медазепам, оксазепам, тофизопам, клобазам, гидазепам и другие, так называемые, дневные транквилизаторы)
На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение, память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость, инициатива, возможность длительно сосредотачиваться на умственном труде, ликвидируются психастенические расстройства.
Больные легче принимают решения, у них уменьшается тревожная мнительность, формируется оптимистическая оценка перспектив.
Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием психостимуляторов.
Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.
8) Тимоаналептический (алпразолам, адиназолам)
9)Антифобический эффект (ослабление панических расстройств, фобии и навязчивости), например, у алпразолама, клоназепама.
Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50 раз.
Участвуют в энтерогепатической циркуляции.
Связь с белками крови составляет 70 — 99 %.
Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко.
Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации.
Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.