Лабеталол.

Эти препараты в той или иной степени оказывают влияние на основные параметры гемодинамики, определяющие уровень АД (МОК, ОПС).

Они могут погашать и резко уменьшать нежелательные компенсаторные реакции, направленные на восстановление повышенного АД (тахикардия, увеличение МОК и уровня ренина, нежелательные биохимические сдвиги).

Первый препарат этой группы – лабеталол - был апробирован в клинике в 1972 г.

С тех пор изучены в эксперименте и в клинике новые α-, β-адреноблокаторы (карведилол, золепродолол и др.).

Неизбирательное β-адреноблокирующее действие сочетается у него с α-адреноблокирующим (в соотношении примерно 3:1).

При однократном введении лабеталол уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов).

При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке.

Уменьшает продукцию ренина.

Лабеталол можно применять при разных стадиях гипертонической болезни.

Вводят его внутрь и иногда внутривенно (при гипертонических кризах).

Из побочных эффектов отмечаются:

- головокружение,

- ортостатическая гипотензия,

- возможна импотенция.

К адреноблокаторам смешанного типа действия относится также Карведилол (дилатренд) - блокирует α1-, β1- и β2-адренорецепторы.

Блокада α1-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижениюОПС.

Блокада β1-адренорецепторов — к уменьшению ЧСС (без выраженной брадикардии) и ССС (снижению МОК), предотвращению рефлекторной тахикардии.

Кроме того, понижается секреция ренина и постепенно уменьшается активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Дополнительным полезным свойством карведилола является антиоксидантная активность.

При продолжительном применении препарата у больных ГБ нормализуется гемодинамика, уменьшаются неблагоприятные изменения в сердце и сосудах, увеличивается клубочковая фильтрация.

Применение препарата показано при сочетании гипертензии и хронической сердечной недостаточности, при сопутствующей ИБС.

Карведилол — липофильный препарат, при приеме внутрь хорошо всасывается.

Биодоступность невысокая (25 %) из-за эффекта первого прохождения через печень (пресистемного метаболизма); Т1/2 6—10 ч.

Назначают внутрь (таблетки) по 6,25 мг 1 или 2 раза в сутки, при необходимости дозу постепенно увеличивают до 25 мг 2 раза в сутки.

Сравнительно хорошо переносится.

Может вызывать ортостатический коллапс, но гораздо реже по сравнению с «чистыми» α-адреноблокаторами.

При длительном применении возможны:

- брадикардия,

- нарушение атриовентрикулярной проводимости,

- слабость,

- утомляемость,

- головная боль.

Блокада β2-адренорецепторов вызывает некоторое повышение тонуса бронхов, сосудов конечностей.

Золепродолол (альбетор) по свойствам близок карведилолу.

Применяется для лечения:

- ГБ,

- ИБС,

- тахиаритмий,

- хронической сердечной недостаточности.

Назначается внутрь (таблетки) по 10—20 мг 3—4 раза в сутки.

Используется при гипертензивных кризах внутривенно медленно или капельно

(1 % раствор 5—10 мл).

β – адреноблокирующие средства

Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают β-адреноблокаторы.

Их гипотензивное действие включает ряд компонентов.

Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов.

β-адреноблокаторы угнетают пресинаптические β2-адренорецепторы (устраняют их стимулирующее влияние на высвобождение норадреналина), а также уменьшают выделение ренина (блок β1-адренорецепторов).

Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС (схема 14.4).

При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчетливое снижение артериального давления.

В связи с этим одним из показаний к их применению является гипертоническая болезнь.

Наибольшее значение для терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и небиволол.

Другие средства назначают реже.

Многочисленные препараты группы β-адреноблокаторов различаются между собой по ряду свойств (см. «Адреноблокаторы»), важнейшими из которых при лечении ГБ являются:

1) селективность действия на β1-адренорецепторы или его отсутствие;

2) наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности»;

3) степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие.

Последнее может иметь дополнительное терапевтическое значение:

- снижение симпатического тонуса в центральном звене,

- седативный антистрессорный эффект,

- восстановление барорефлекторной регуляции АД, утрачиваемой при ГБ.

Следует иметь в виду наличие препаратов с разным спектром действия:

- неизбирательного (анаприлин; блокирует β1- и β2-адренорецепторы)

- избирательного (преимущественного) действия (талинолол, метопролол, атенолол; блокируют главным образом β1-адренорецепторы)

Кроме того, препараты различаются биодоступностью при пероральном применении, длительностью действия и другими свойствами.

Следует привести еще одно важное замечание: селективность блокирующего действия препаратов, даже лучших, относительна, в верхних терапевтических дозах она частично или полностью утрачивается, блок распространяется и на β2-адренорецепторы.

Схема 14.4. Действие β-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему.

Основной механизм антигипертензивного действия препаратов при ГБ связывают с блокадой β1-адренорецепторов сердца, в результате чего снижаются ЧСС, сила сердечных сокращений (ССС), МОК, адренергические реакции в ответ на стрессовые влияния и физические нагрузки.

Снижение МОК составляет 10—25 % при разовом введении и сохраняется на уровне 5—15 % в дальнейшем.

Препараты с «внутренней» активностью влияют на МОК слабее, но столь же активны в лечении ГБ.

Имеет значение снижение уровня ренина в крови и, как результат этого,— снижение продукции ангиотензина.

Таблица 1

Фармакокинетические свойства β-адреноблокаторов

Препарат	Эффект «первого прохождения» через печень	Колебания уровня концентрации в крови	Всасывание из ЖКТ (%)	Биодоступ-ность (%)	Липофильность
Бетаксолол*	+	1—2	>95	80—90	++
Ацебутолол*	++	Незначит.	50	20—60	+
Алпренолол	+++	10—20	>90	1—10	+++
Атенолол*	+	4	50	40—60	—
Метопролол*	+++	10	>90	40—50	+
Надолол	+	7	30	30—50	—
Окспренолол	++	5	70—95	25—60	++
Пиндолол	+	4	>90	85—95	+
Пропранолол	+++	20	>90	20—30	+++
Соталол	+	4	>75	90—100	—
Тимолол	+	7	>90	75	++

Примечание. Здесь и в табл. 2: * - кардиоселективные препараты

Анаприлин (Пропранолол,Индерал,Обзидан) - неселективный β-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.

Надолол (Коргард)— неселективный β-адреноблокатор без внутренней адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу.

Он улучшает кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС.

Длительность действия надолола достигает 24 ч.

Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.

Атенолол (Атенолан, Бетадур, Тенормин) и Метопролол (Беталок, Вазокардин, Корвитол, Спесикор, Эгилок) как кардиоселективные β₁-адреноблокаторы снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.

Бетаксолол (Локрен)— кардиоселективный β₁-адреноблокатор длительного действия, снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений.

Проявляет высокую терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.

Небиволол (Небилет)— кардиоселективный β₁-адреноблокатор с выраженным свойствами вазодилататора.

Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия.

Небиволол оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.

Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия (Индерал).

Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.

Таблица 2

Фармакокинетические свойства β-адреноблокаторров

Препарат	Тmax ч	Т1/2	Связь с белками, %	Выведение с мочой в неизмененном виде, %	Активные метаболиты
Бетаксолол*	2-6	16-22	50	15	Нет
Ацебутолол*	1-3	3-5	10	15	Есть
Алпренолол	0,5-1,5	2-4	35	<1	«
Атенолол*	2-4	3-6	10	40	Нет
Метопролол*	0,5-1,5	3-6	88	9	«
Надолол	2-4	14-24	30	10-70	«
Окспренолол	0,5-1	1-3	90	5	«
Пиндолол	1,5-2	2-4	45	50	«
Пропранолол	1-3	3-5	90-95	<1	Есть
Соталол	2-4	5-13	10	75	Нет
Тимолол	2-3	3-5	10	5-20	«

Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (Теноретик, Тенорик) устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики, азотвыделительной функции почек, обмена липидов.

В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией с гиперкинетическим типом кровообращения.

Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.

Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких.

В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме.

У таких больных блокада β₂-адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.

Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при:

- низком сердечном выбросе,

- брадикардии,

- повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов,

- уменьшении почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Они могут вызывать ишемию почек (корректоры — фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).

Небиволол обладает дополнительным механизмом действия — расширяет периферические сосуды и снижает ОПС за счет усиления синтеза в эндотелиальных клетках оксида азота (NO), обладающего способностью расслаблять гладкомышечные клетки сосудов.

Лицами молодого и среднего возраста без сопутствующей патологии, если не используются максимальные дозы, β-адреноблокаторы переносятся хорошо.

Переносимость их больными старшего возраста, обремененными разными сопутствующими заболеваниями, возрастными нарушениями обмена веществ и функций органов, значительно снижается, и безопасность лечения зависит от правильности выбора препарата.

При этом β-адреноблокаторы назначаются лишь в составе комбинированной терапии ГБ.

Тем не менее число и разнообразие возможных побочных эффектов при назначении препаратов с β-адреноблокирующим действием достаточно велико:

- возникновение или усугубление недостаточности сердца из-за снятия привычного компенсирующего повышения тонуса симпатической иннервации;

- нарушение проводимости в атриовентрикулярном узле и системе волокон Гиса — Пуркинье; оно редко возникает (большие дозы) на фоне неизмененной проводимости, но может быть опасным при уже имеющихся дефектах.

Вероятность нарушений возрастает при комбинировании β-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов (типа верапамила и дилтиазема); в этих случаях возможна также слабость синусного узла (резкая брадикардия, потенциальная опасность остановки сердца);

- ухудшение периферического кровообращения (кроме небиволола) с усугублением характерной симптоматики (перемежающаяся хромота, боли в мышцах, похолодание конечностей и др.) до тяжелых осложнений, вплоть до гангрены при продолжении лечения;

- сужение бронхов до тяжелого бронхоспазма при сопутствующих бронхообструктивных заболеваниях; как и предыдущее осложнение, это обусловлено выключением β2-адренорецепторов (пропранолол);

- группа побочных реакций, связанных с центральным действием липофильных препаратов, проникающих через ГЭБ (пропранолол, метопролол): нарушения сна, тревожные сновидения, сонливость, утомляемость, депрессия, головные боли, редко — галлюцинации;

- ингибирование гликогенолиза в печени и мышцах; иногда возникает тяжелая гипогликемия (назначение неселективных β-адреноблокаторов нежелательно больным сахарным диабетом); ингибирование липолиза в жировой ткани, что сопровождается повышением уровня холестерина и триглицеридов в крови;

- диспепсические расстройства, как правило, у больных с сопутствующей патологией органов пищеварения;

- аллергические реакции.

Еще одним осложнением при систематической терапии β-адреноблокаторами является «синдром отдачи» при внезапном прекращении приема препарата.

Он может выражаться в развитии гипертонического криза и приступов стенокардии у больных с сопутствующей ИБС, в приступах тахиаритмии.

Постепенная отмена препарата и переход на другие схемы лечения — наиболее простой и надежный способ предупреждения «синдрома отдачи».

Общая стратегия лечения принципиально не различается при использовании разных препаратов с «чистым» β1-адреноблокирующим действием и неселективных препаратов.

2. Антитиреоидные ЛС

- это ЛС, уменьшающие образование гормонов щитовидной железы при ее гиперфункции

Классификация

a) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза

Йод,

дийодтирозин

b) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе

Мерказолил,

пропилтиурацил.

3. Нарушающие поглощение йода щитовидной железой

Калия перхлорат

3. Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы

Радиоактивный йод.

В клинической практике сравнительно чаще, чем гипотиреоз, встречается состояние гипертиреоза – диффузный токсический зоб, базедова болезнь.

Это патологическое состояние характеризуется наличием триады симптомов:

- зоб,

- пучеглазие

- тахикардия.

Больные жалуются на:

- повышенную возбудимость

- раздражительность,

- похудание,

- непереносимость тепла,

- дрожание (тремор) рук.

Основной обмен у них повышен от 20 – 25 % до 40 – 60 %.

Для лечения гипертиреоза используется в основном мерказолил (метимазол, тиамазол) и пропилтиоурацил (пропицил), реже применяется калия перхлорат, препараты йода (калия йодид и др.).

Синтез йодсодержащих гормонов в составе тиреоглобулина включает следующие этапы:

1) захват йода щитовидной железой из крови;

2) окисление аниона йода тиреоидной пероксидазой и йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина до монойодтирозина;

3) дальнейшее йодирование монойодтирозина в дийодтирозин;

4) взаимодействие либо двух остатков дийодтирозина с образованием тироксина (Т₄), либо же остатков моно‑ и дийодтирозина с образованием трийодтиронина (Т₃);

5) депонирование, протеолиз тиреоглобулина и секрецию гормонов в кровь.

Механизм действия антитиреоидных препаратов различен и может быть связан с нарушением синтеза тироксина и трийодтиронина на разных этапах, высвобождения их в кровь, торможения превращения Т₄ в более активный Т₃.

Мерказолил и пропилтиоурацил ингибируют фермент тиреоидную пероксидазу, который переводит йод в активную форму (окисляет) и способствует йодированию тирозина и образованию гормонов Т₄ иТ₃.

Пропилтиоурацил, кроме того, тормозит превращение Т вТ.

Калия перхлорат тормозит активный захват йода щитовидной железой.

Антитиреоидные препараты, оказывающие прямое действие на железу (мерказолил, пропилтиоурацил, калия перхлорат).

Вызывают снятие или ослабление тиреотоксикоза, но размеры железы при этом увеличиваются (зобогенный эффект).

Это связано с тем, что гипофиз отвечает на снижение привычной (высокой) концентрации гормонов в крови длительной усиленной секрецией тиреотропного гормона.

Последний вызывает пролиферацию клеток и еще большую гипертрофию щитовидной железы.

При гипертиреозе мерказолил является препаратом выбора, в случае его непереносимости назначают пропилтиоурацил.

Оба препарата могут вызывать:

- тошноту,

- рвоту,

- лейко‑ и тромбоцитопению,

- кожные сыпи.

Калия перхлорат – резервный препарат, назначается при непереносимости других, блокирует железу длительно, затрудняет радиодиагностику, может вызывать апластическую анемию, в связи с чем его применение почти прекратилось.

Препараты йода (калия йодид, раствор йода и др.) в больших дозах (более 6 мг йода в сутки) препятствуют синтезу тиреоидных гормонов и их высвобождению в кровь, за счет торможения выработки гипофизом тиреотропного гормона, стимулирующего эти функции щитовидной железы.

При этом размеры железы и ее васкуляризация уменьшаются, увеличивается плотность ткани, что облегчает проведение операции по удалению зоба.

Антитиреоидный эффект препаратов йода умеренный и не стойкий, они применяются при легких формах тиреотоксикоза и для предоперационной подготовки больных, уже прошедших курс терапии мерказолилом или пропилтиоурацилом.

Могут вызывать симптомы йодизма:

- угревидная сыпь,

- усиление секреции бронхиальных желез,

- металлический привкус во рту,

- тошнота,

- рвота и др.

Лечение гипертиреоза, как и гипофункции щитовидной железы, осуществляет специалист‑эндокринолог.