Билет 10

1.Альфа-адреноблокирующие и симпатолитические средства Альфа- адреноблокаторы – это ЛС, препятствующие взаимодействию адреналина и норадреналина с альфа-адренореактивными структурами организма.

Симпатолитики – это ЛС, обладающие непрямым адренолитическим эффектом за счёт уменьшения концентрации норадреналина в синапсах путём фармакологического воздействия на различные звенья метаболизма медиатора.

Альфа-адреноблокирующие средства

Классификация:

1. Неселективные (а₁, а₂-АР)

• Фентоламин

2. Селективные (а₁-АР)

• Празозин

Механизм

Альфа- адреноблокаторы

• Фентоламин блокирует альфа1-, альфа2-АР, а Празозин только альфа1-АР. За счёт этого нарушается связывание адреналина и норадреналина с соответствующими рецепторами, эффекты активации рецепторов выпадают

Эффекты

1)Фентоламин (действие выражено, но кратковременно- 10-15мин при в/в введении)

• Тахикардия (за счёт блока пресинаптических а₂-АР)

• Расширение сосудов и снижение АД (за счёт блока а₁-АР)

• ЖКТ: усиление моторики и секреции

• Уменьшает агрегацию тромбоцитов (блок а₂)

2) Празозин (в 10 раз активнее фентоламина)- действует преимущественно на постсинаптические а₁-АР

• Снижение АД за счёт снижения тонуса как артериальных, так и венозных сосудов снижение венозного возврата к сердцу  уменьшение работы сердца

• Эффективен при введении внутрь (действие через 30-60 мин и сохраняется 6-8 часов)

Показания

• Гипертонический криз, геморрагический и кардиогенный шок

• Для диагностики и лечения феохромацитомы (опухоль мозгового слоя надпочечников сопровождающаяся избыточным синтезом адреналина)

• Атеросклероз

• Облитерирующий эндартериит

• Отморожения

Побочные эффекты

• Зуд

• Тошнота

• Рвота

Противопоказания

• тяжёлые системные поражения сердца и сосудов

Симпатолитические средства

• Резерпин

Механизм

• Резерпин (проникает через ГЭБ)

Нарушение процесса депонирования НА в везикулах. Основная часть НА дезаминируется (нарушается транспорт дофамина в везикулы и обратный захват НА везикулами)

Эффекты

Резерпин:

• Действует как нейролептик – угнетает ЦНС (седативное и слабое антипсихотическое действие)

• Усиливает действие снотворных и наркотических средств

• Незначительно угнетает дыхание и снижает температуру

• Снижает АД

Показания

• ГБ (резерпин)

Побочные эффекты

• Повышение моторики кишечника (часто- диарея) и секреции пищеварительных желёз

• Брадикардия

• Боли в области околоушной железы

• Набухание слизистой оболочки полости носа

• Задержка жидкости в организме

• При приёме резерпина- сонливость, общая слабость, депрессивное состояние, повышение аппетита

Противопоказания

• Тяжёлые органические поражения ССС

• Выраженная почечная недостаточность

• ЯБЖ и 12п.к.

• Феохромацитома

Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы (рис. 4.6), препятствуя действию на них медиатора (норадреналина), а также циркулирующих в крови катехоламинов (табл. 4.4).

Синтез норадреналина адреноблокаторы не угнетают.

Препараты этой группы способны конкурировать с катехоламинами за точки их приложения в тканях.

При этом альфа-адреноблокаторы легче вытесняют из связи с альфа-адренорецепторами адреналин и значительно труднее — норадреналин.

Так как именно последний является медиатором в симпатических окончаниях, нервный контроль над сосудистым тонусом при введении альфа-адреноблокаторов существенно не страдает.

α-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного α-адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β₁-адреномиметические эффекты).

На фоне α-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как сосудосуживающие α-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов.

α-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения (дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.

Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи — содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые алкалоиды — производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6-метилэрголин).

В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной связью с аминоспиртом.

Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.

В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин) лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами.

Рис. 4.6. Основная направленность действия адреноблокаторов и симпатолитиков (приведены только постсинаптические адренорецепторы).

Нерастворимые алкалоиды вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость миокарда, угнетают сосудодвигательный центр.

Эти соединения слабо блокируют α-адренорецепторы.

Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных α-адреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов.

Впервые дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.).

Он установил, что препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или введение адреномиметиков.

Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:

- ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина, эргокристина и эргокорнина;

- ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;

- ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

Фармакологическое действие алкалоидов спорыньи обусловлено их свойствами частичных агонистов и антагонистов адренорецепторов, рецепторов дофамина, серотонина и триптамина (активация рецепторов триптамина приводит к спазму сосудов и кишечника).

Хроническое отравление алкалоидами спорыньи (эрготизм), возникающее при употреблении в пищу зараженного ржаного хлеба, протекает в судорожной форме («злые корчи») или в виде гангрены конечностей («Антонов огонь»).

В Средние века больные совершали паломничество для поклонения Святому Антонию Падуанскому и во время длительного путешествия в Падую могли исцеляться, питаясь в дороге незараженным спорыньей хлебом.

Эрготамин обладает низкой биодоступностью (1 %) из-за выраженной пресистемной элиминации; 90% дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

Период полуэлиминации составляет около 2 ч, хотя вызываемый эрготамином спазм сосудов длится 24 ч.

Дигидроэрготамин подвергается пресистемной элиминации еще быстрее, чем эрготамин.

К полусинтетическим препаратам относятся дигидрированные алкалоиды спорыньи - дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от естественных:

- более выраженным α-адреноблокирующим эффектом,

- отсутствием стимулирующего влияния на миометрий (небеременной матки),

- меньшим сосудосуживающим действием

- более низкой токсичностью.

К синтетическим α-адреноблокаторам относятся:

- ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;

- ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;

- ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;

- НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) - синтетический аналог алкалоидов спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

Таблица 4.4. Некоторые эффекты средств, влияющих на адренорецепторы

α-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры.

Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

В больших дозах α-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном.

При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания.

Для профилактики коллапса после введения α-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.

Гипотензивное действие α-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:

- активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D₂-рецепторов дофамина и 5-HT_1A-рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;

- блокадой α₁ и α₂-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических α₂-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват.

Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина.

В итоге ослабляется гипотензивный эффект.

α-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Наличие у веществ α-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или извращать его.

Последнее проявляется в том, что на фоне действия α-адреноблокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его.

Это связано с тем, что на фоне блока α-адренорецепторов проявляется эффект стимулирующего влияния адреналина на β-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением (снижается тонус гладких мышц).

К синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2-адренорецепторы, относятся фентоламин и тропафен.

Фентоламина гидрохлорид.

Фентоламин (регитин) - это производное имидазолина.

Альфа 1,2 - адреноблокатор фентоламин при внутривенном введении вызывает кратковременный (10—15 мин) сосудорасширяющий и гипотензивный эффект, возрастает кровоток в сосудах кожи, слизистых оболочек и отчасти скелетных мышц.

Снижает артериальное давление, что обусловлено его α-адреноблокирующим и миотропным спазмолитическим действием.

Это действие значительно более выражено в тех случаях, когда в генезе сосудистого спазма ведущую роль играет адреналин надпочечников.

Ранее оно находило применение в лечении заболеваний периферических сосудов (эндартериит, болезнь Рейно и т. п.) и связанных с ними трофических расстройств (язвы голени, атрофический ринит, дегенеративные изменения роговицы).

Специфическим показанием к назначению фентоламина является феохромоцитома — гормонально активная опухоль хромаффинной ткани мозгового вещества надпочечников, которая вырабатывает и выделяет в кровь адреналин и значительно меньше — норадреналин.

Заболевание характеризуется периодически возникающими гипертоническими кризами на фоне умеренно повышенного АД.

При применении фентоламина практически всегда развивается тахикардия, так как блокада тормозных пресинаптических альфа2-адренорецепторов приводит к дополнительному усилению выброса из симпатических волокон в сердце норадреналина, вызывающего активацию бета1-адренорецепторов, при этом возможны нарушения ритма, возрастает кислородный запрос миокарда.

Длительное применение фентоламина приводит к заметному ослаблению сосудорасширяющего эффекта.

Поскольку феохромоцитому сейчас удаляют хирургическим путем, фентоламин утратил практическое значение.

Повышает моторику желудочно-кишечного тракта, увеличивает секрецию желез желудка.

На гипергликемический эффект адреналина фентоламин почти не влияет.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается плохо.

Выделяются фентоламин и его метаболиты почками.

Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.

При приеме внутрь фентоламин всасывается непостоянно, вызывает артериальную гипотензию через 25 — 30 мин в течение 5 — 6 ч.

При введении в вену эффект появляется спустя 10 — 15 мин после начала инфузии и длится примерно 1,5 ч после ее окончания.

Фентоламин подвергается интенсивной биотрансформации в печени, только 10% его дозы выводится почками в неизмененном виде.