Препараты с разным механизмом действия (миотропные вазодилататоры прямого действия)

Классификация:

1. Производные изохинолина

Папаверина гидрохлорид

Папазол

Дротаверин (дротаверина гидрохлорид, НО-ШПА)

2. Производные имидазола

Бендазол (дибазол )

3. Производные ксантина

Аминофиллин (эуфиллин)

Пентоксифиллин (трентал)

4. Производные других химических групп

Гидралазин (апрессин)

Магния сульфат

Механизм действия прямых вазодилататоров. Особенности действия. Сравнительная эффективность друг с другом и препаратами из других групп. Показания к применению. Побочные эффекты.

Билет 9

1.Бета-адреноблокирующие средства

Классификация адреноблокирующих средств.

1. α-адреноблокаторы:

а) неселективные α₁- и α₂–адреноблокаторы:

Фентоламин (Фентоламина гидрохлорид),

Пророксан (Пирроксан),

Троподифен (Тропафен),

Дигидроэрготамин (Дитамин),

Ницерголин (Сермион, Эрготоп)

б) селективные α₁ –адреноблокаторы:

Празозин (Минипресс),

Доксазозин (Кардура),

Теразозин (Корнам),

Тамсулозин (омник)

2) β-адреноблокаторы:

а) неселективные β₁- и β₂-адреноблокаторы:

- без собственной симпатомиметической активности:

Пропраннолол (Анаприлин),

Надолол (Коргард),

Соталол (Соталекс, Лортмик),

Тимолол (Тимоптик),

Левобунол (Вистаган)

- с собственной симпатомиметической активностью:

Окспренолол (Тразикор),

Бопиндолол (Сандонорм),

Пиндолол (Вискен)

- с дополнительными вазодилатирующими свойствами:

Карведилол (Дилатренд, Акридолол, ,Корветренд, Таллитон),

Проксодолол (проксодолол).

б) кардиоселективные β₁-адреноблокаторы:

- без собственной симпатомиметической активности:

Атенолол (Бетедур, Бетакард, Тенолол, Тенормин),

Бетаксолол (Бетоптик, Локрен),

Бисопролол (Конкор),

Метопролол (Беталок, Беталок Зок, Корвитол, Эгилок),

Эсмолол (Бревиблок),

Небиволол (Небилет),

Талинолол (Корданум)

- с собственной симпатомиметической активностью:

Ацебутолола гидрохлорид (Секторал)

- с дополнительными вазодилатирующими свойствами:

Целипролол (Целипрес)

3) α -β –адреноблокаторы:

Лабеталол,

Проксодолол (проксодолол),

Карведилол (дилатренд)

Симпатолитики

Гуанетидина сульфат (Октадин),

Резерпин.

β-адреноблокирующие средства.

Препараты этой группы блокируют бета-адренорецепторы сердца, сосудов, бронхов, матки и других органов.

В соответствии с этим устраняются все виды действия катехоламинов, опосредованные бета1- и бета2- адренорецепторами.

Блокада бета1-адренорецепторов проявляется:

- понижением ЧСС,

- ослаблением силы сокращений,

- замедлением проводимости импульсов в миокарде,

- снижением секреции ренина в почках,

- уменьшением образования внутриглазной жидкости цилиарным телом глаза.

Блокада бета2-адренорецепторов в гладких мышцах проявляется:

- повышением тонуса бронхов, матки, сосудов.

Бета-адреноблокаторы блокируют многие метаболические эффекты катехоламинов (распад липидов, гликогена, повышение основного обмена, температуры тела).

Для бета-адреноблокаторов характерны следующие виды активности, разное сочетание которых лежит в основе их клинического применения:

1. Специфический бета-адреноблокирующий эффект.

Наибольшую ценность для кардиологии представляют препараты с селективным действием на бета1-адренорецепторы (метопролол, атенолол и др.); со - путствующая блокада бета2-адренорецепторов является нежелательной и служит причиной большинства осложнений (редукция коронарного кровотока, ухудшение кровообращения в конечностях, спазм бронхов).

2. Наличие «внутренней симпатомиметической активности», т. е. способности препаратов проявлять умеренную и стабильную собственную бета-адреномиме-тическую активность и в то же время блокировать симпатоадреналовые влия-ния на сердце.

У таких бета-адреноблокаторов (пиндолол) меньше проявляется склонность вызывать недостаточность левого желудочка вследствие утраты адаптивной тонизирующей функции симпатической иннервации.

Однако клиническое использование препаратов не выявило существенных преимуществ по сравнению с препаратами, не обладающими внутренней активностью.

3. Мембраностабилизирующий эффект (возможен для пропранолола, пиндо-лола, метопролола и др.), сходный с действием местных анестетиков.

Этот эффект является результатом блокады натриевых каналов и может проявляться в проводящей системе сердца, в нервных проводниках, нейронах.

Однако на практике при системном введении препаратов их концентрации не достигают уровня, необходимого для значимого мембраностабилизирующего действия.

Главным остается бета1-адреноблокирующий эффект.

Он выражается в снижении степени симпатоадреналового контроля над функциями сердца.

Бета-адреноблокаторы занимают сегодня очень важное, а часто решающее положение в кардиологии.

Антиангинальный эффект препаратов лежит в основе лечения ишемической болезни сердца, противоаритмический — нарушений сердечного ритма (тахиаритмий), антигипертензивный — гипертонической болезни.

Для развития антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов наиболее

важным является их действие на сердце.

В результате блокады бета1-адренорецепторов в синоатрикулярном узле предупреждается и устраняется тахикардия, в кардиомиоцитах желудочков — снижается (но в несколько меньшей степени) сила сердечных сокращений.

Таким образом, уменьшается работа сердца и понижается кислородный запрос, ослабляются «пожар» обмена в миокарде и нейрогенные нарушения ритма.

Бета-адреноблокаторы устраняют ишемические явления в сердце, предупреждают вовлечение сердца в стрессовые реакции, ограждают его от негативных эмоциогенных влияний.

Препараты с селективным бета1-адреноблокирующим действием оказываются более ценными в лечении ишемической болезни сердца, особенно для больных с приступами бронхоспазма в анамнезе или с заболеваниями периферических сосудов.

Они устраняют сердечный компонент всех компенсаторных реакций.

Усиление же сердечных сокращений, вызванное введением аминофиллина, кальция хлорида и сердечных гликозидов на фоне блокады бета1-адренорецепторов, сохраняется.

При тахиаритмиях бета-адреноблокаторы устраняют активирующее влияние

симпатической иннервации на генерацию импульсов в синоатриальном узле и скорость проведения импульсов в проводящей системе сердца, особенно в атриовентрикулярном узле, вследствие чего начинают доминировать тормозные парасимпатические влияния на сердце.

Кроме того, подавляют локальные очаги (эктопические) генерации импульсов при экстрасистолии.

Они увеличивают вероятность развития блоков проведения, если к этому есть предпосылки.

Противоаритмические свойства бета-адреноблокаторов составляют основу для специального применения их в кардиологии, в том числе при оказании неотложной помощи при тахиаритмиях.

Большое значение имеет применение бета-адреноблокаторов как базисных средств для систематической терапии гипертонической болезни.

Собственно сосудорасширяющим действием бета-адреноблокаторы не обладают, хотя, блокируя активирующие пресинаптические бета2-адренорецепторы, они ослабляют уровень передачи в адренергических синапсах, в том числе и в сосудистой стенке.

Такое действие не выявляется немедленно и носит накопительный характер.

Более очевидным оказывается прямое и противоположное действие бета-адреноблокаторов на кровоток в сосудах с высокой плотностью расширяющих бета2-адренорецепторов (сосуды скелетных мышц, коронарные, мозговые).

Сосуды мышц находятся под наибольшим нейрогуморальным контролем, и адаптация кровотока к физическим нагрузкам в значительной мере опосредуется через бета2-адренорецепторы.

Блокада последних надолго (бета-адреноблокаторы могут применяться годами) приводит к явлению перемежающейся хромоты и может даже стать причиной ишемической гангрены конечности.

Редукция коронарного кровотока невелика и перекрывается снижением кислородного запроса сердца.

Практически отсутствует неблагоприятное влияние на периферический кровоток у препаратов, обладающих «внутренней симпатомиметической активностью» (пиндолол).

Антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов на начальном этапе лечения гипертонической болезни в основном связан с уменьшением частоты и силы сердечных сокращений и МОК (сердечного выброса).

При гипертонической болезни полезным оказывается также торможение се- креции ренина почками, в результате чего уменьшается образование сосудосу- живающего фактора — ангиотензина II — и продукция альдостерона надпочеч- никами, задерживающего выведение Na и H2О с мочой и увеличивающего ОЦК.

В целом механизм антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов сложен, и отдельные его стороны по-разному выражены у разных препаратов этой группы.

Некоторые препараты (пропранолол, метопролол) удовлетворительно проникают в ЦНС и проявляют умеренную психоседативную активность, тормозят вовлечение в реакции сосудодвигательного и кардиального центров.

Бета-адреноблокаторы находят применение и в других областях медицины.

В офтальмологии используется способность бета-адреноблокаторов понижать секрецию внутриглазной жидкости и внутриглазное давление при глаукоме (тимолол, бетаксолол).

В акушерстве используют пропранолол как средство, тонизирующее матку, для уменьшения кровотечения при родах и в послеоперационном периоде.

Применяются бета-адреноблокаторы при комплексном лечении гипертиреоза, мигрени, феохромоцитомы и других заболеваний.

По Венгеровскому

β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении β-адренорецепторов.

Клиническое значение имеет блокада β₁-адренорецепторов.

Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, — АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком.

За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н₂-рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют β₁- и β₂-адренорецепторы.

Антиангинальное действие

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде.

Лекарственные средства этой группы:

- уменьшают частоту сердечных сокращений;

- ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);

- удлиняют диастолу.

β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм.

Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β₂-адренорецепторов.

У больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии.

Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов.

Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные сосуды в зону ишемии.

β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе.

Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов.

Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.

β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:

- восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;

- улучшают коллатеральное кровообращение;

- освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;

- ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;

- стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;

- проявляют антиоксидантные свойства;

- облегчают диссоциацию оксигемоглобина.

β-Адреноблокаторы применяют для лечения стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией эффективность β-адреноблокаторов не уступает действию нитратов и блокаторов кальциевых каналов.

β-Адреноблокаторы уменьшают частоту приступов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, снижают потребление нитроглицерина, улучшают переносимость физической нагрузки.

Особенно важно назначать β-адреноблокаторы тем больным, которые в течение последних двух лет перенесли инфаркт миокарда, имеют в анамнезе суправентрикулярную или желудочковую аритмию.

При нестабильной стенокардии β-адреноблокаторы используют совместно с нитратами.

У таких больных β-адреноблокаторы предотвращают инфаркт миокарда эффективнее, чем блокаторы кальциевых каналов, за исключением случаев вазоспастической стенокардии.

При остром инфаркте миокарда β-адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы).

Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдающих от аритмии и сердечной недостаточности.

Лучшие результаты получены при назначении препаратов в первые два дня после коронарной катастрофы.

β-Адреноблокаторы назначают также в качестве средств вторичной профилактики при инфаркте миокарда.

Если больной принимал β-адреноблокаторы, то инфаркт миокарда протекает у него легче.

Контроль за терапией β-адреноблокаторами осуществляют подсчетом пульса (не менее 45 — 50 сокращений в минуту), измерением АД, регистрацией ЭКГ и эхокардиограммы.

Опасные симптомы побочного действия — головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Противоаритмическое действие

β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках).

Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения:

- синусовой тахикардии,

- экстрасистолии,

- суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии,

- трепетания предсердий,

- тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).

Гипотензивное действие

Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным.

Средства этой фармакологической группы:

- уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;

- снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;

- тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

- стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и содержания норадреналина в крови.

Больные с высокой активностью ренина не проявляют повышенную чувствительность к терапии.

Липидорастворимые (проникающие через гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в одинаковой степени снижают АД.

β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к артериальной гипотензии.

После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β₁-адренорецепторы сердца, но и β₂-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД.

Напротив, диастолическое АД в первые дни терапии может даже увеличиваться.

Это обусловлено устранением сосудорасширяющего влияния β₂-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови.

Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному сердечному выбросу.

β-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют росту АД при стрессе, физических усилиях, ограничивают венозный возврат крови в сердце (преднагрузка), тормозят агрегацию тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.

При назначении β-адреноблокаторов на протяжении 6 — 12 мес. наступает регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров.

β-Адреноблокаторы снижают летальность и улучшают качество жизни пациентов, уменьшая частоту осложнений артериальной гипертензии — инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта.

Привыкание к гипотензивному действию β-адреноблокаторов не развивается.

Лечебное действие при сердечной недостаточности

В последнее время β-адреноблокаторы стали применять для лечения хронической сердечной недостаточности.

При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система: возрастает секреция норадреналина, нарушается его инактивация, что ведет к возбуждению β-адренорецепторов с последующим повышением кислородного запроса сердца, переполнением кардиомиоцитов ионами кальция и развитием их электрической нестабильности (кардиопатия перегрузки).

В итоге почти у всех больных хронической сердечной недостаточностью при суточном мониторировании ЭКГ выявляются опасные для жизни желудочковые аритмии.

Норадреналин вызывает также апоптоз и некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренин-ангиотензиновую систему.

β-Адреноблокаторы являются средствами выбора при тяжелой сердечной недостаточности III — IV функциональных классов с низкой фракцией выброса и тахикардией.

Препараты β-Адреноблокаторов:

- урежая сердечные сокращения, обеспечивают полноценную диастолу;

- повышают сократимость миокарда и фракцию выброса крови;

- препятствуют митральной регургитации и развитию патологического ремоделирования сердца;

- оказывают противоаритмическое и кардиопротективное влияние;

- тормозят продукцию ренина и активацию ангиотензина II.

Важным эффектом β-адреноблокаторов является устранение десенситизации β-адренорецепторов с восстановлением их реакции на адренергическую стимуляцию.

β-Адреноблокаторы без сосудорасширяющих свойств и внутренней адреномиметической активности хорошо зарекомендовали себя при сердечной недостаточности на почве дилатационной дисфункции миокарда (фиброз, гипертрофическая кардиомиопатия).

У таких больных увеличивается размер полости желудочков при нормальной толщине их стенки, нарушается заполнение желудочков кровью под низким давлением без компенсаторного роста давления в предсердиях.

β-Адреноблокаторы при сердечной недостаточности назначают в малых дозах (1/8 терапевтической дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Дозы удваивают каждые две-три недели под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД.

Начало лечения может сопровождаться клиническим ухудшением у 10 — 20 % пациентов.

Восстановление сердечной деятельности происходит с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глауком

Тимолол при применении в глазных каплях тормозит секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток.

Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч.

Нежелательные местные эффекты тимолола

- конъюнктивит,

- блефарит,

- блефароптоз,

- кератит,

- диплопия.

Психотропное действие

Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.

Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов

1. Угнетают сердце в покое — вызывают:

- брадикардию,

- блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца,

- сердечную недостаточность,

- артериальную гипотензию,

- отеки.

2. Блокируют β₂-адренорецепторы гладких мышц — вызывают:

- бронхоспазм,

- спазм коронарных и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей),

- сокращение беременной матки,

- усиливают перистальтику кишечника.

3. Блокируют β₂-адренорецепторы печени:

- тормозят гликогенолиз,

- нарушают секрецию инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию,

- маскируют важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор;

- у больных сахарным диабетом типа 2 повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий.

4. Изменяют метаболизм липидов:

- в первые два месяца терапии увеличивают в крови содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности,

- снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.

5. В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).

Достаточно назначения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные нарушения в первые 7 дней).

Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют β-адреноблокаторы.

На фоне терапии происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция), тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду.

После отмены препаратов норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество β-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А₂, нарушается отдача кислорода от оксигемоглобина клеткам миокарда.

Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов постепенно уменьшают на протяжении двух недель.

Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции назначают вновь.

При применении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 — 15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.

β-Адреноблокаторы противопоказаны:

- при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45 — 50 в мин),

- синдроме слабости синусного узла,

- синоаурикулярной блокаде,

- атриовентрикулярной блокаде,

- тяжелой хронической сердечной недостаточности,

- острой сердечной недостаточности,

- артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),

- вазоспастической стенокардии,

- облитерирующих заболеваниях сосудов,

- феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов),

- бронхиальной астме,

- хронической обструктивной болезни легких,

- метаболическом ацидозе,

- депрессии,

- беременности.