Добутамин

Имеются вещества, избирательно стимулирующие β1-адренорецепторы.

К ним относится добутамин.

Основной эффект - выраженное положительное инотропное действие.

Применяют в качестве кардиотонического средства.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Добутамин главным образом активирует бета1-адренорецепторы сердца, увеличивает сократимость миокарда и сердечный выброс — это главный гемо-динамический эффект препарата.

Тахикардия при этом выражена слабо (за счет рефлекторной — с барорецепторов дуги аорты — активации вагусных влияний на синоатриальный узел), а небольшая активация бета2-адренорецепторов сосудов предотвращает значительный подъем АД.

Эти свойства позволяют использовать препарат при острой сердечной недостаточности (ослаблении сократительной функции миокарда), особенно при исходно повышенном АД и тахикардии.

ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина.

Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом α₁-адренорецепторов.

Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует.

В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы.

β-Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис).

Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО.

В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает:

- тахикардию,

- аритмию,

- артериальную гипертензию,

- боль за грудиной,

- тошноту,

- головную боль.

В месте инъекции может развиться флебит.

Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

Сальбутамол

С учетом ряда побочных эффектов (особенно тахиаритмии), возникающих при использовании изадрина при бронхиальной астме и связанных с β1-адреномиметическим действием, были синтезированы препараты с преимущественным влиянием на β2-адренорецепторы.

К ним относятся сальбутамол, тербуталин (бриканил), фенотерол (беротек Н, партусистен) и др.

Они отличаются от изадрина менее выраженным влиянием на β1-адренорецепторы сердца.

Кроме того, они эффективны при приеме внутрь и по сравнению с изадрином действуют более продолжительное время (особенно тербуталин).

Применяют указанные препараты в качестве бронхолитических средств (ингаляционно, внутрь, парентерально), а также для снижения сократительной активности миометрия.

Избирательные β₂-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина.

Молекулы β₂-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).

Наиболее активны R-энантиомеры.

При длительном применении β₂-адреномиметиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии.

Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

Сальбутамол и фенотерол — селективные бета2-адреномиметики — их спазмолитическое действие на бронхи развивается быстро и имеет наибольшее практическое значение.

Кроме расслабления гладкой мускулатуры бронхов при бронхоспастических состояниях препараты активируют бета2-адренорецепторы секреторных клеток бронхиального эпителия, повышают продукцию муцина, легочного сурфактанта и усиливают дренажную функцию ресничек эпителия.

Применяются препараты для лечения бронхиальной астмы.

Таблица 18. Препараты избирательных β₂ адреномиметиков

Препарат	Коммерческие названия	Отношение возбуждения адренорецепторов β2/β1	Пути введения	Ингаляционное введение
				начало действия, мин	максимум действия, мин	Продолжитель ность действия, ч
Средства короткого действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН	ГИНИПРАЛ ИПРАДОЛ		Ингаляционный (аэрозоль), в вену, внутрь	<4	30	4 — 6
САЛЬБУТАМОЛ	ВЕНТОЛИН САЛЬГИМ САЛЬТОКС	1375	Ингаляционный (аэрозоль, порошок), в вену, внутрь	<4	30	4 — 6
ТЕРБУТАЛИН	АЙРОНИЛ БРИКАНИЛ		Ингаляционный (аэрозоль), под кожу, внутрь	<4	45	5 — 6
ФЕНОТЕРОЛ	БЕРОТЕК	120	Ингаляционный (раствор), в вену, внутрь	<4	45	5 — 6
Средства длительного действия
КЛЕНБУТЕРОЛ	СПИРОПЕНТ		Ингаляционный (раствор), внутрь	>6	2 ч	8 — 10
САЛМЕТЕРОЛ	САЛМЕТЕР СЕРЕВЕНТ	85 000	Ингаляционный (аэрозоль, порошок)	>30	2 — 4 ч	12
ФОРМОТЕРОЛ	ФОРАДИЛ	400	Ингаляционный (порошок)	>6	2 ч	8 — 10

Сальбутамол и фенотерол чаще всего назначаются для купирования приступа удушья (бронхоспазма) ингаляционно в виде аэрозоля, что позволяет получить максимальный местный эффект с наименьшим системным действием.

Длительность бронхорасширяющего эффекта сальбутамола и фенотерола со-ставляет 4—6 ч, требуется несколько ингаляций в течение дня.

Препараты салметерол и формотерол обладают большей длительностью действия (более 12 ч) и реже вызывают побочные эффекты.

Назначаются для предупреждения приступов бронхоспазма при бронхиальной астме в виде ингаляций (часто в составе комбинированных препаратов).

Формотерол в отличие от салметерола действует быстро и может применяться при остром приступе бронхоспазма.

Поскольку селективность действия в отношении бета2-адренорецепторов не абсолютна, препараты могут проявлять побочные эффекты со стороны сердца (тахикардия, аритмия), а также вызывать мышечный тремор, нервозность.

При частом повторном применении их эффективность постепенно снижается.

Для восстановления чувствительности бета2-адренорецепторов необходимо время, т. е. интервалы в применении препаратов и временная замена средствами с иным механизмом действия.

β₂-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч.

Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов.

Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч.

Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β₂-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств.

Гидрофильные β₂-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие.

β₂-Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β₂-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях.

Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центром β₂-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т_½ связывания с β₂-адренорецепторами составляет 2 мин, Т_½ связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран.

Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β₂-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта.

В мембране формируется депо салметерола.

Т_½ связывания салметерола с β₂-адренорецепторами составляет 5 ч, Т_½ связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч.

Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β₂-адренорецепторами вне активного центра.

Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β₂-адренорецепторами.

β₂-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце.

Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше.

Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β₂-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления.

Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.

β₂-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений.

Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов в просвет бронхов.

β₂-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм.

Сальбутамол и салметерол образуют активные метаболиты.

Препараты β₂-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких.

Прием препаратов внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения доз в 20 раз с риском побочного действия.

Ингаляционные короткодействующие β₂-адреномиметики являются средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы физического усилия.

Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения).

Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон).

Формотерол назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе.

Выпускают комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с будесонидом (СИМБИКОРТ).

Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли.

Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие.

Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его.

Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 ч.

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков обусловлены:

- возбуждением β₂-адренорецепторов сердца (тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда),

- гипокалиемией (удлинение интервала QT),

- нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата в крови).

Привыкание к β₂-адреномиметикам формируется медленнее, чем к неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.

Бета2-адреномиметики оказывают расслабляющее действие на мускулатуру беременной матки.

Препарат гексопреналин (гинипрал) применяется в акушерстве при угрозе преждевременных родов (угрожающем выкидыше) во второй половине беременности для иммобилизации матки перед кесаревым сечением.

β₂-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности.

Дозы препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.

При применении β₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного ребенка.

Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.