Дитилин.

Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм (лептокураре — «тонкие кураре», греч. leptos — тонкий, нежный).

Дитилин не образует гидрофобные связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем, чем антидеполяризующие средства.

Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц.

Это нарушает проведение потенциала действия.

В первый момент после введения дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.

Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии.

Последняя сопровождается остановкой сердца, особенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.

Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 — 12 ч (этот нежелательный эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед операцией).

Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства, антагонистов для декураризации не существует.

Миорелаксанты антидеполяризующего действия.

Занимая точки приложения ацетилхолина в поперечнополосатых мышцах, релаксанты этой группы препятствуют действию медиатора.

Конкурентные миорелаксанты в химическом отношении довольно мало напоминают ацетилхолин.

Их крупные молекулы относительно слабо фиксируются на поверхности рецептора, не проникая внутрь волокна.

Они как бы закрывают рецептор от воздействия медиатора и препятствуют развитию деполяризации.

Их связь с холинорецептором обратима, и при увеличении концентрации ацетилхолина в синапсе (например, при угнетении холинэстеразы неостигмином) он вытесняет релаксант и восстанавливает передачу импульсов.

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина.

Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение.

Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами.

Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы.

Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин).

Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект.

Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными.

В результате блокады нервно-мышечной проводимости последовательно расслабляются:

- мимическая мускулатура лица

- затем крупные мышцы конечностей,

- голосовые связки,

- мышцы туловища

- и, наконец, диафрагма.

Наступает полное обездвиживание больного.

Вследствие паралича дыхательных мышц (межреберные мышцы, диафрагма) дыхание прекращается и, если не перевести больного на искусственную вентиляцию легких, быстро наступает смерть от асфиксии.

Поэтому обязательными условиями применения мышечных релаксантов являются наличие необходимой аппаратуры для проведения искусственного дыхания и умение ею пользоваться.

Избирательность действия конкурентных миорелаксантов на N-холи-норецепторы мышц все же относительна, и при увеличении дозировок или форсированном введении они вызывают преходящую блокаду других N-холинорецепторов (вегетативные ганглии, мозговое вещество надпочечников, хеморецепторы сосудов).

В результате этого может наблюдаться некоторое снижение АД.

Так же как и ганглиоблокаторы, они не оказывают прямого угнетающего влияния на миокард и практически полностью лишены центрального действия.

Если к концу операции действие релаксанта еще не прошло, нервно-мышечная передача восстанавливается (декураризация) с помощью неостигмина метилсульфата.

Для этого после введения в вену 0,5—1 мл 0,1 % раствора атропина (для блокады М-холинорецепторов) также внутривенно вводят 3—4 мл 0,05 % раствора неостигмина.

Если функция мышц восстанавливается недостаточно, эту процедуру повторяют.

К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий.

Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал).

В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза.

Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность.

Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Миорелаксанты недеполяризующего действия в большинстве своем (пипекуроний, рокуроний) незначительно метаболизируются в печени и затем выводятся почками и печенью (с желчью), поэтому длительность их действия определяется функциональным состоянием этих органов.

При повторном введении способны к кумуляции, особенно при патологии печени и почек.

Атракурий и цисатракурий в отличие от других миорелаксантов практически не кумулируются в организме, поскольку они спонтанно превращаются в плазме крови в неактивные метаболиты и их действие не зависит от состояния печени и почек.

Миорелаксирующий эффект препаратов стабилен, легко обратим и хорошо управляем.

Побочные эффекты связаны со способностью высвобождать гистамин из тучных клеток (бронхоспазм, покраснение кожи, снижение АД).

Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах — четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН-ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и др.) приведены в табл. 25.

При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности.

Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем — мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в последнюю очередь — диафрагма.

Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном порядке.

Четвертичные амины не проникают в ЦНС.

Миорелаксанты — третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь.

Представитель этой группы — производное алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.

Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный Н-холиноблокатор — мидокалм).

МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные движения.

Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные спазмолитические и сосудорасширяющие свойства.

Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.

Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.

Таблица 25. Миорелаксанты

Миорелаксанты	Химическое строение	Время появления	Продолжительность	Полная продолжительность действия (мин)	Относительная сила действия	Пути элиминации	Побочные эффекты
		паралича дыхательных мышц (мин)
Антидеполяризующие миорелаксанты
Длительного действия
ТУБОКУРАРИН-ХЛОРИД (ТУБАРИН)	Природный алкалоид (циклический бензилизохинолин)	4-6	35-40	80-120	1	Элиминация почками, печеночный клиренс	Блокада ганглиев, М-холинорецепто-ров, освобождение гистамина
ПАНКУРОНИЯ БРОМИД (МИОНИЭМ, МУСКУРОН, ПАВУЛОН)	Аммониостероид	4-6	35-40	120-180	6	Те же	Блокада М-холино-рецепторов (тахикардия, аритмия) артериальная гипо-тензия, кумуляция
ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД (АПЕРОМИД, АРДУАН)	Аммониостероид	2-4	35-40	80-100	6	Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс	Брадикардия
Средней продолжительности действия
АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (ТРАКРИУМ)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	1,5	Неферментативная инактивация, гидролиз холинэстеразой крови	Освобождение гистамина
ЦИСАТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (НИМБЕКС)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	4,5	Неферментативная инактивация	Освобождение гистамина
ВЕКУРОНИЯ БРОМИД (НОРКУРОН)	Аммониостероид	2-4	20-30	30-40	б	Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс
РОКУРОНИЯ БРОМИД (ЗЕМУРОН)	Аммониостероид	1-2	20-30	30-40	0,8	Элиминация почками, метаболизм в печени
ИЗОЦИУРОНИЯ БРОМИД	Бензиламмонио-этиловый эфир изоциуроновой кислоты	1-2	25-35	40-45		Элиминация почками	Блокада М-холинорецепторов (тахикардия)
Короткого действия
МИВАКУРИЯ ХЛОРИД (МИВАКРОН)	Бензилизохинолин	2-4	10-20	10-20	4	Гидролиз холинэстеразой крови

Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению ацетилхолина из нервных окончаний, — антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.

Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием — прозерин, галантамин, хинотилин.

Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами.

Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20 — 30 % нормального объема.

Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов.

Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры.

Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов

Показатели	Антидеполяризующие	Деполяризующие
Взаимодействие с d-тубокурарином, введенным предварительно	Синергизм	Антагонизм
Взаимодействие с антихолинэстеразными средствами	Антагонизм	Синергизм
Влияние на концевую пластинку скелетных мышц	Повышение порога деполяризации	Деполяризация
Начальное сокращение скелетных мышц	Отсутствует	Преходящая фасцикуляция
Влияние на денервированную скелетную мышцу	Отсутствует	Контрактура

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).

2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).

4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия».

Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц).

Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000.

Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении.

Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ

Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и вследствие этого вызывает артериальную гипотензию.

Панкурония бромид сильнее других миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной гипертензии.

Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий) освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей, саливацией и снижением АД.

Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта дитилина.

Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в офтальмологии).

Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч.

Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».

Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена генетической аномалией с появлением атипичного фермента.

Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей при кровопотере.

Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или переливанием 500 мл донорской крови.

При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации.

Во второй фазе блока применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее, чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.

Большую опасность представляет злокачественная гипертермия.

Это осложнение развивается при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией скелетных мышц.

Частота злокачественной гипертермии у детей — 1 случай на 15000 наблюдений, у взрослых — 1 на 100000.

Патогенез злокачественной гипертермии обусловлен нарушением депонирования Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме скелетных мышц и массивным освобождением этих ионов.

Ионы кальция, стимулируя биоэнергетику, повышают выделение тепла, продукцию лактата и углекислоты.

Клинические симптомы злокачественной гипертермии следующие:

- гипертермия (рост температуры тела на 0,5 °С каждые 15 мин);

- ригидность скелетных мышц вместо миорелаксации;

- тахикардия (140 — 160 сокращений сердца в минуту), аритмия;

- частое дыхание;

- метаболический и дыхательный ацидоз;

- цианоз;

- гиперкалиемия;

- сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Для неотложной помощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препятствующий освобождению ионов кальция в скелетных мышцах.

Необходимо также проводить гипервентиляцию 100%-м кислородом, купировать аритмию (лидокаин), ликвидировать ацидоз (натрия гидрокарбонат), гиперкалиемию (в вену 20 — 40 ЕД инсулина в 40 — 60мл 40% раствора глюкозы), увеличивать диурез (маннит, фуросемид).

Для охлаждения больного используют пузыри со льдом, лаваж желудка, мочевого пузыря и даже перитонеального пространства (если вскрыта брюшная полость) ледяным физиологическим раствором, вводят в вену несколько литров охлажденного физиологического раствора (4°С).

Охлаждение прекращают при температуре тела 38 °С.

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН

Ботулинический токсин (ботулотоксин) является своеобразным миорелаксантом, так как при введении в мышцы вызывает локальный вялый паралич.

Возможно подобрать дозу ботулинического токсина, в которой он приводит к расслаблению скелетных мышц, уменьшению или полному регрессу патологической мышечной активности, но существенно не влияет на выполнение активных движений.

Механизм миорелаксирующего действия ботулинического токсина обусловлен нарушением выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах.

Его тяжелая цепь связывается с пресинаптической мембраной.

Легкая цепь, проявляя свойства цинкзависимой протеазы (эндопептидаза), вызывает лизис белков, осуществляющих контакт синаптических везикул с пресинаптической мембраной.

В результате нарушается выделение ацетилхолина в синаптическую щель к Н-холинорецепторам скелетных мышц.

Выделение трофических факторов, депонированных совместно с ацетилхолином, не нарушается, поэтому даже при повторных инъекциях ботулинического токсина не развивается атрофия скелетных мышц.

Ботулинический токсин также снижает возбудимость мотонейронов спинного мозга и двигательных центров головного мозга.

В ЦНС он проникает ретроградным аксональным транспортом после захвата через пресинаптическую мембрану нервно-мышечных синапсов.

Кроме того, ботулинический токсин влияет на спинной мозг, изменяя афферентную импульсацию из расслабленных скелетных мышц.

В состав препаратов ботулинического токсина входят макромолекулы гемагглютинина.

Последний предохраняет токсин от протеолитического воздействия пепсина желудочного сока, но не повышает токсичность при парентеральном введении.

Кристаллический порошок ботулинического токсина (препараты БОТОКС, ДИСПОРТ) перед инъекцией в мышцы растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида.

При блефароспазме и гемифациальном спазме допустимо введения ботулотоксина под кожу.

Дозу препаратов выбирают в зависимости от объема и массы поврежденных мышц и желаемой степени их расслабления.

Точность введения ботулинического токсина в глубокие или мелкие мышцы контролируют методом электромиографии.

Ботокс в 3 — 5 раз активнее, чем диспорт.

Ботулинический токсин А применяют при следующих спастических состояниях поперечно-полосатой мускулатуры:

- блефароспазме (насильственные сокращения периокулярной лицевой мускулатуры);

- оромандибулярной дистонии (дистонические закрывание или открывание рта с нарушением жевания и речи);

- спастической дисфонии при дистонии гортани;

- гемифациальном спазме (сокращение мускулатуры половины лица);

- спастической кривошее;

- спастичности при детском церебральном параличе, рассеянном склерозе, инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративных заболеваниях;

- писчем спазме;

- треморе;

- дисфагии, обусловленной изолированным повышением тонуса сфинктера пищевода;

- первичном локальном гипергидрозе (потовые железы получают холинергическую иннервацию).

Улучшение после терапии ботулиническим токсином наступает у 70 — 90% пациентов.

У них уменьшается боль, предупреждается формирование контрактур, подвывихов суставов, укорочения конечностей.

По данным электромиографии, тонус мышц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но субъективное улучшение развивается только спустя 7 — 10 дней после инъекции.

Лечебный эффект можно усилить с помощью электростимуляции скелетных мышц.

Действие ботулинического токсина сохраняется на протяжении 2 — 6 мес, пока не сформируются новые нервно-мышечные синапсы.

Отсутствие терапевтического действия ботулинического токсина типа А обусловлено его инактивацией антителами.

Побочные эффекты имеют местный характер и проявляются избыточным расслаблением мышц, расположенных близко к месту инъекции, а также изменениями на коже и болью.

Они спонтанно проходят в течение нескольких дней.

Больные субъективно могут ощущать общую слабость.

В мышцах, расположенных дистальнее места инъекции, уменьшаются размеры мышечных волокон, но клинически это не проявляется.

У части пациентов с блефароспазмом ботулинический токсин вызывает конъюнктивит, кератит, птоз, боль в месте инъекции, слезотечение или сухость глаза.

При применении ботулинического токсина по поводу спастической кривошеи в 3 — 5 % случаев возникают выраженная слабость мышц шеи и дисфагия.

Не исключена опасность аллергических реакций.

Препараты ботулинического токсина типа А противопоказаны при миастении, невральной амиотрофии, боковом амиотрофическом склерозе, лечении антибиотиками группы аминогликозидов, беременности.

Грудное вскармливание необходимо прекратить на два дня после инъекции.

2.Препараты гормонов задней доли гипофиза Вазопрессин образуется в супраоптическом, окситоцин в паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, затем транспортируются в заднюю долю гипофиза, откуда и выделяются в кровь

Классификация