Билет 6

1.Н-холиноблокирующие средства (гангиоблокирующие , курареподобные)

Ганглиоблокирующие

Курареподобные = миорелаксанты

Это ЛС, избирательно блокирующие Н-ХР нейронального типа. Ганглии, каротидный синус, надпочечники ) (Н-ХР сразу покрываются блокирующим веществом – однофазность действия) , что проявляется тремя следствиями: -снижение выработки АД ведет к расширению сосудов и снижению давления -снижение ГМК органов и уменьшение секреции желез -НО МАТКА В ОТЛИЧИЕ ОТ ВСЕХ , ИДЕТ ПРОТИВ ПРАВИЛ , И СТИМУЛИРУЕТСЯ Классификация: По длительности действия Короткого действия (5-20 минут) : гигроний ( применяют с целью остановки кровотечения во время операции, но побочка – резкая гипотония) Средней длительности действия (30 минут – 3 ч): бензогексоний Длительного действия (4-12 часов): пирилен Эффекты+побочки 1)на сосуды: вазодилатация, снижение АД, разгрузка малого круга кровообращения, уменьшение наполнения сосудов мозга (ортостатический коллапс) 2)на сердце: тахикардия 3)радужная оболочка: мидриаз (расширение зрачка) + паралич аккомодация ( влияние на цилиарную мышцу)(побочка-глаукома) 4)ЖКТ,мочевой: понижение секреции, тонуса, моторики (задержка мочи, запоры,атония) 5)Слюнные и потовые железы: сухость во рту и прекращение потоотделения Показания 1)Управляемая гипотония ( препарат: гигроний, бензогексоний) 2)Гипертонический криз 3)отек легких и мозга 4)ЯБЖ Противопоказания Гипотония Тяжёлые поражения печени и почек Тромбофлебиты Тяжёлые изменения ЦНС

=избирательно взаимодействуют с Н-холинорецепторами мышечного типа (блокируют их) и вызывают нарушение проведения импульсов в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры. Классификация: 1. Антидеполяризующего (конкурентного) типа действия Тубокурарин (среднее действие до 60 мин) 2. Деполяризующего типа действия Дитилин(короткое действие, до 10 мин) 3. Смешанного типа действия Диоксоний (длительное действие более 60 мин) Механизм Препараты антидеполяризующего действия действуют однофазно – блокируют Н-холинорецепторы по конкурентному типу, не давая ацетилхолину связаться с рецепторами. Препараты деполяризующего действия действуют двухфазно – сначала вызывают деполяризацию клеточной постсинаптической мембраны подобно ацетилхолину, потом деполяризация сменяется десенситизацией – нечувствительностью рецепторов к действию ацетилхолина. На примере Дитилина Эффекты. миорелаксант Показания Операции (контролируемая и управляемая релаксация мышц) Вправление вывихов Побочные эффекты (осложнения наблюдаются редко) Мышечные боли, возникающие через 10-12 часов после введения препарата Угнетение ДЦ Гиперкалиемия (калий выходит в кровь из-за деполяризации мышц  приводит к аритмиям сердца, снижению силы и частоты сердечных сокращений) Противопоказания Почечная и печёночная недостаточность Миастения Глаукома Нарушение сердечной деятельности, поражения миокарда Тубокурарин (особенности) Эффекты как у Дитилина + высвобождение гистамина  снижение АД, повышение тонуса бронхов. Дыхательные мышцы более чувствительны. Антидот – антихолинэстеразные средства (Прозерин), т.к. увеличивает уровень ацетилхолина  вытеснение курареподобных веществ

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка (рис. 3.9).

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами.

1. Бис-четвертичные аммониевые соединения:

- Бензогексоний

- Пентамин

- Гигроний

2. Третичные амины

- Пирилен

- Пахикарпина гидройодид

К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие.

В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление.

Расширение периферических сосудов (например, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях.

Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта.

Блокирующее влияние ганглиоблокаторов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

Следует учитывать, что выраженность ганглиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров.

Так, если в эксперименте разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижение артериального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет четко выражен.

Рис. 3.9. Возможные места связывания агонистов и антагонистов.

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам.

Рис. 3.10. Основная локализация действия холиноблокаторов. Приведены только постсинаптические рецепторы и н-холинорецепторы синокаротидной зоны.

Имеются данные о том, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы.

Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора; рис. 3.10).

Препараты этой группы прерывают передачу нервных импульсов в ганглиях вегетативной иннервации.

Точкой приложения ганглиоблокаторов являются Nn-холинорецепторы ганглионарных нейронов, которые они блокируют по конкурентному типу и таким образом препятствуют деполяризующему действию медиатора (ацетилхолина) на постсинаптическую мембрану.

Ранее группа ганглиоблокаторов включала около десятка препаратов, различающихся по химической структуре, длительности действия, применению.

В настоящее время из-за большого количества побочных эффектов применение ганглиоблокаторов ограниченно.

Используется практически один препарат средней длительности действия (1—2 ч) — азаметония бромид (пентамин).

Разные ганглии неодинаково чувствительны к препаратам этого ряда, что,видимо, связано с особенностями их кровоснабжения и распределением ганглиоблокаторов.

Как правило, парасимпатические узлы блокируются и сильнее, и длительнее.

В результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денервация органов — нервный контроль над их функцией утрачивается или значительно ослабевает.

Особенно выраженные изменения наблюдаются в деятельности сердечно-сосудистой системы.

Сосуды расширяются, так как поток сосудосуживающих импульсов через симпатические ганглии прерван ганглиоблокатором.

В большей степени расширяются артериолы, в меньшей — венулы.

АД понижается, кровь перераспределяется в сосуды нижней половины туловища, наполнение сосудов малого круга и давление в них понижаются.

Вследствие снижения кровяного давления кровоток в почках и образование мочи падают.

За счет снижения АД облегчается работа сердца.

Из других эффектов ганглиоблокаторов следует упомянуть блокаду N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников, в результате чего секреция адреналина значительно уменьшается.

Это способствует снижению АД и ослаблению сосудистых реакций на различного рода воздействия.

Блокада парасимпатических и симпатических ганглиев, через которые осу-ществляется иннервация желудка и кишечника, ведет к ослаблению их секреторной и моторной функций.

Это свойство ганглиоблокаторов ранее использовалось при лечении язвенной болезни, однако возможность развития опасной гипотонии заставила отказаться от такой терапии.

С другой стороны, при длительном лечении ганглиоблокаторами гипертонической болезни блокада парасимпатической иннервации кишечника ведет к упорным, трудно поддающимся терапии запорам.

Грозным осложнением, связанным с применением ганглиоблокирующих средств, является резкая гипотония (падение систолического АД ниже 60—70 мм рт. ст.).

Вследствие блокады симпатических ганглиев и мозгового вещества над-почечников подавляются сосудистые рефлексы, участвующие в перераспределении крови при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, что ведет к обмороку (ортостатический коллапс).

При длительной гипотонии возможны тяжелые осложнения (очаги некроза в мозге, инфаркт миокарда, тромбоз мозговых сосудов, коронарных, сосудов сетчатки, опасная почечная недостаточность).

Симптомы передозировки ганглиоблокаторов довольно характерны:

- частый нитевидный пульс,

- низкое АД,

- обморочное состояние.

Выведение из коллапса, вызванного передозировкой ганглиоблокаторов, весьма несложно.

При ганглионарном блоке сохраняется способность гладкомышечных элементов сосудов отвечать на сосудосуживающие вещества.

Более того, чувствительность сосудистой стенки к таким веществам возрастает.

Поэтому при передозировке ганглиоблокаторов необходимо экстренное применение сосудосуживающих средств из группы адреналина.

Наиболее надежное восстановление кровяного давления достигается внутривенным капельным вливанием раствора норэпинефрина, фенилэфрина или эфедрина определенной концентрации.

Если этого сделать нельзя (отсутствие системы для вливаний, необходимость транспортировки больного и т. п.), то назначают эфедрин или фенилэфрин внутримы-шечно каждые 1—1,5 ч до стойкой нормализации кровяного давления.

Имеются две разновидности препаратов.

Одни из них предназначены для длительного применения.

Основные требования к таким веществам:

- они должны обладать высокой активностью при различных путях введения,

- они должны обладать большой продолжительностью действия,

- они должны обладать низкой токсичностью

- они должны обладать отсутствием серьезных побочных эффектов.

Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.

Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат).

Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более).

По активности он аналогичен бензогексонию (см. ниже), но менее токсичен.

При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер.

Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.).

К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид.

Это соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной (Sophora pachycarpa).

Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия.

Оказывает также стимулирующее влияние на миометрий.

Хорошо всасывается из тонкой кишки.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) для получения искусственной гипотонии в процессе обширных очень травматичных операций (операции на головном мозге, органах таза, сосудах и др.).

Временное снижение АД до 70—80 мм рт. ст. в сочетании с возвышенным поло-жением оперируемой области тела обескровливает ее, создавая благоприятные условия для работы хирурга, и уменьшает кровопотерю.

В этом случае азаметония бромид вводят внутривенно капельно;

2) отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга)— азаметоний вводят внутривенно под контролем АД;

3) отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;

4) экстренная терапия гипертонических кризов и расслаивающей аневризмы аорты — азаметоний вводят внутривенно или внутримышечно.

При длительном введении веществ этого ряда развивается привыкание, и для получения и поддержания нужного эффекта в ходе дальнейшей терапии дозы приходится повышать.

Противопоказания к применению ганглиоблокаторов:

состояния и заболевания, при которых снижение кровяного давления может оказаться опасным, - гипотонии различной природы, ишемический инсульт, нарушения функции почек и печени.

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при:

- гипотензии,

- выраженном атеросклерозе,

- недостаточности коронарного кровообращения,

- глаукоме,

- пониженной функции почек,

- органических поражениях миокарда.

Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев.

Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс.

Он развивается при резком изменении положения тела в пространстве (например, при переходе из горизонтального в вертикальное положение, когда происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления).

В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок.

Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч.

При использовании ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации).

Не исключена возможность паралитического илеуса (непроходимость (заворот) кишечника).

Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия (расстройство членораздельной речи), дисфагия (расстройство глотания), задержка мочеиспускания.

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко.

Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания.

Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в:

- подаче кислорода,

- искусственном дыхании,

- применении аналептиков,

- а также во введении прозерина, являющегося антагонистом этих веществ.

С целью повышения артериального давления следует использовать α-адреномиметические средства.

Вещества, возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря.

При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям).

Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и эффекты ганглиоблокаторов

Орган	Доминирующее влияние	Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы	Симпатическое (адренергическое)	Расширение, улучшение кровоснабжения органов
Вены	Симпатическое (адренергическое)	Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное депонирование крови, снижение преднагрузки, уменьшение сердечного выброса
Сердце	Парасимпатическое (холинергическое)	Повышение частоты сердечных сокращений
Радужная оболочка глаза	Парасимпатическое (холинергическое)	Расширение зрачков
Цилиарная мышца глаза	Парасимпатическое (холинергическое)	Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
Желудок, кишечник	Парасимпатическое (холинергическое)	Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение секреторной функции желез желудка и поджелудочной железы
Мочевой пузырь	Парасимпатическое (холинергическое)	Задержка мочи
Слюнные железы	Парасимпатическое (холинергическое)	Сухость во рту
Потовые железы	Симпатическое (холинергическое)	Сухость кожи

Таблица 23. Ганглиоблокаторы

Препараты	Пути введения	Продолжительность действия	Показания к применению
Четвертичные амины Симметричные бисаммонииные соединения
БЕНЗОГЕКСОНИЙ (ГЕКСАМЕТОНИЙ БЕНЗОСУЛЬФОНАТ)	Под кожу, в мышцы, внутрь	3 — 4 ч	Спазм периферических сосудов, гипертонический криз, язвенная болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких
ПЕНТАМИН (АЗАМЕТОНИЙ БРОМИД)	В мышцы, в вену	3 — 4 ч	Отек мозга, отек легких, спазм периферических сосудов, кишечника, моче-и желчевыводящих путей, гипертонический криз, хроническая обструктивная болезнь легких
Несимметричные бисаммонииные соединения
ГИГРОНИЙ (ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)	В вену	5 — 15 мин	Гипертонический криз, для управляемой гипотензии
ДИМЕКОЛИН	Внутрь	5 — бч	Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь, спастический колит, холецистит
КАМФОНИЙ (ТРИМЕТИДИНИЯ МЕТОСУЛЬФАТ)	Под кожу, в мышцы, внутрь	3 — 4 ч	Спазм периферических сосудов, гипертонический криз, язвенная болезнь, для управляемой гипотензии
Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)
АРФОНАД (ТРИМЕТАФАН)	В вену	5 — 20 мин	Для управляемой гипотензии
ИМЕХИН	В вену	5 — 20 мин	Для управляемой гипотензии
КВАТЕРОН	Внутрь	5 — 6 ч	Язвенная болезнь
Третичные амины
ПАХИКАРПИН	Под кожу, в мышцы, внутрь	б — 8 ч	Спазм периферических сосудов, слабость родовой деятельности
ПИРИЛЕН (ТЕМПЩИНА ТОЗИЛАТ)	Внутрь	10 — 12 4	Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь
ТЕМЕХИН	Внутрь	6 — 8 ч	Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь