Взаимосвязь между химическим строением и антибактериальным действием сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламид (стрептоцид) - структурная основа всех САП.

В качестве источников получения сульфаниламида используют различные органические соединения с общей формулой:

1. Противомикробную активность проявляют только те сульфаниламиды, в структуре которых имеется незамещенная на другие радикалы или освобождающаяся при гидролизе аминогруппа в параположении, а в первом положении - сульфаниламидная группировка.

2. Перевод аминогруппы из параположения в мета- или ортоположение уменьшает у соединения бактериостатическое действие.

3. При замещении всей аминогруппы в параположении на различные радикалы соединение утрачивает активность.

4. Замена водорода аминогруппы в параположении ведет к изменению физических свойств (растворимости) и всасываемости.

Активность их сохраняется только в том случае, если в организме эти радикалы отщепляются.

5. Замещение водорода в амидной группе в первом положении, особенно гетероциклическими радикалами приводит к усилению активности препарата.

Замещение водорода тиазоловым кольцом или пиримидином приводит к расширению антибактериального спектра действия; или к резкому изменению скорости выведения его из организма почками.

Замещение водорода пиримидиновым радикалом - к замедлению выведения препаратов из организма (пролонгированные формы сульфаниламидов), а остатком мочевины – к усилению (уросульфан).

Механизм действия.

Установлено, что в присутствии гноя, мертвых тканей и новокаина антимикробное действие сульфаниламидов снижается.

Дальнейшими исследованиями было доказано, что снижение химиотерапевтического эффекта связано с присутствием в окружающей среде пара-аминобензойной кислоты.

Таким образом было установлено, что между пара-аминобензойной кислотой (ПАБК) и сульфаниламидами существует конкурентный антагонизм.

Пара-аминобензойная кислота является необходимой для роста и размножения микробов.

Она входит в состав фолиевой кислоты, которую микробы синтезируют сами.

Фолиевая кислота принимает участие в синтезе ряда аминокислот и нуклеопротеидов и существует в нескольких формах.

Причем, одна из форм (дигидрофолиевая кислота) является коферментом в клеточном звене.

Функция этой коферментной формы фолиевой кислоты заключается в переносе остатка с одним углеродным атомом от одного соединения к другому (метилирование).

Такие реакции происходят, например, при биосинтезе аминокислот – метионина, серина, пуриновых и пиримидиновых оснований, которые необходимы для синтеза нуклеиновых кислот, последние вместе с белками образуют нуклеопротеиды клеточных ядер.

Конкурируя с пара-аминобензойной кислотой, сульфаниламиды препятствуют синтезу в микробной клетке дигидрофолиевой кислоты из пара-аминобензойной, глутаминовой кислот и дигидроптеридина.

Такой синтез происходит только в бактериальных клетках и не имеет места в клетках животных, которые получают фолиевую кислоту с пищей.

На синтез других форм фолиевой кислоты сульфаниламиды влияния практически не оказывают.

Конкуренция сульфаниламидов с ПАБК не полная.

Птеридин существует в микробных клетках в двух формах: спиртовой и альдегидной, между которыми существует взаимный переход (динамическое равновесие).

Сульфаниламиды имеют большее сродство к альдегидной форме, ПАБК, напротив, к спиртовой.

Связывая альдегидную форму по принципу «летального синтеза», сульфаниламиды приводят к известному дефициту и спиртовой формы птеридина, что сказывается на последующем синтезе фолиевой кислоты.

Он снижается, но не прекращается.

В основном страдает синтез дигидрофолиевой кислоты, по-видимому, за счет блокады превращения альдегидной формы птеридина.

Под влиянием сульфаниламидов в микробной клетке нарушаются процессы синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, ряда аминокислот и некоторых других важных биологических продуктов.

Пуриновые и пиримидиновые основания, как известно, необходимы для построения нуклеиновых кислот и нуклеопротеида, без которых рост и размножение микробов невозможны.

Схема 29.1. Локализация действия сульфаниламидов и триметоприма

Таким образом, в основе бактериостатического действия сульфаниламидов лежит вытеснение из обмена микробной клетки пара-аминобензойной кислоты, вследствие чего ферментная система микробной клетки становится не способной к нормальной функции.

Химиотерапевтический эффект сульфаниламидных препаратов зависит от соотношения между их концентрацией и концентрацией пара-аминобензойной кислоты, то есть, в конечном счете, от конкурентного вытеснения одного другим.

Для проявления противомикробного эффекта концентрация сульфаниламида в среде должна в 2000-5000 раз превышать концентрацию ПАБК.

Объясняется это тем, что бактерии обладают большим сродством к пара-аминобензойной кислоте, чем к сульфаниламидным соединениям.

Как показали дальнейшие исследования, конкуренцией с ПАБК не исчерпывается действие сульфаниламидных соединений на микробную клетку, оно многостороннее и сложное.

Сульфаниламиды угнетают также активность фермента дигидроптероатсинтетазы, а триметоприм (составная часть комбинированных препаратов) угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, ускоряющую переход дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую.

В терапевтических дозах сульфаниламиды в организме не оказывают бактерицидного действия, а только прекращают рост, развитие и размножение микроорганизмов, то есть оказывают бактериостатический эффект.