Фосфорорганические соединения (фос).

Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС).

В эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос, метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой глаукомы (АРМИН).

Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет раньше, чем был выделен физостигмин.

Антихолинэстеразные средства необратимого действия не используются в медицине, однако число их достаточно велико.

Это обусловлено в первую очередь тем, что среди необратимых ингибиторов холинэстеразы найдены многочисленные и высокоэффективные инсектициды (хлорофос, карбофос и др.), а также боевые отравляющие вещества (зарин, табун и др.).

В большинстве своем препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС) и нередко содержат в молекуле серу и фтор.

Соответственно, боевые отравляющие вещества подобного типа обычно обозначаются ФОВ (фосфорорганические отравляющие вещества).

Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь, устойчивую к гидролизу.

Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем синтеза новых молекул.

ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные мембраны.

Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов.

В головном мозге ФОС необратимо ингибируют карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.

Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических окончаний.

М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Н-холиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил и хинотилин.

Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации органов и перерождения холинергических окончаний.

Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат. fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.

Картина отравления антихолинэстеразными средствами

необратимого действия очень характерна.

По мере того как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке.

Вначале обычно появляются миоз,саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом

Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог.

Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, страдает внешнее дыхание.

С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д.

Начальное повышение АД сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислородное голодание.

В результате возбуждения холинорецепторов желудочно-кишечного тракта возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе.

Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания.

В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов смерть может наступить через несколько минут,часов (до суток).

Первая помощь состоит в экстренном введении атропина или специальных антидотов.

Ускорить реактивацию холинэстеразы удалось с помощью веществ, содержащих оксимную группировку (–NOH).

Механизм восстановления ферментативной активности холинэстеразы состоит в связывании реактивирующего агента с остатком ФОС и отрыве последнего от фермента (дефосфорилирование фермента).

Отравленный энзим может очень быстро «стареть» и тогда не реактивируется, поэтому применение реактиваторов должно осуществляться как можно раньше.

В качестве реактиваторов холинэстеразы при отравлении ФОС применяются карбоксим, тримедоксим (дипироксим) и др.