Третичные амины

• ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;

• ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;

• АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает деполяризацию;

• ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок амиридину, но обладает гепатотоксичностью.

Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и периферических синапсах.

Физостигмин и галантамин хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и являются препаратами выбора в терапии поражений ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит и др.).

Они назначаются, когда острые последствия повреждения ликвидированы, а остаются явления, в значительной мере обусловленные стойким торможением в ЦНС.

При этом задерживается компенсаторная перестройка связей и возникает дополнительная причина нарушения функции.

Антихолинэстеразные вещества стабилизируют медиатор, и синаптическая передача в ЦНС улучшается, ослабляется торможение.

Четвертичные амины

• ПРОЗЕРИН (НЕОСТИГМИЛ) — упрощенный аналог физостигмина, эфир N-диметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения миастении);

• ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более продолжительным эффектом;

• ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.

Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:

• плохо проникают через мембраны;

• не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;

• слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и вегетативных ганглиев (Н_H-холинорецепторы);

• значительно улучшают нервно-мышечную передачу (Н_M-холинорецепторы).

Прозерин, оксазил, пиридостигмин и дистигмин, напротив, плохо проникают в ЦНС и в терапевтических дозах практически лишены центрального действия.

Соответственно, применяют их в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстеразы в периферических структурах.

Они относительно трудно всасываются в желудочнокишечном тракте и, если необходимо стимулировать моторику последнего (послеоперационные атонии и параличи кишечника и т. п.), их выгоднее назначить внутрь.

Сочетанное возбуждение М и Nхолинорецепторов, возникающее под влиянием антихолинэстеразных средств, часто является нежелательным.

В этих случаях, для «отсечения» побочных Мхолиномиметических эффектов, антихолинэстеразные препараты комбинируют с Мхолинолитиками (атропином) в тщательно подобранных дозах.

Показания к применению антихолинэстеразных средств:

1) глаукома – местное применение антихолинэстеразных препаратов (физостигмина в виде 0,25 – 1 % глазных капель) в сочетании с Мхолиномиметиками или без них дает хороший симптоматический эффект. Физостигмин вызывает сильное снижение внутриглазного давления, его чаще применяют при острой глаукоме и в случаях, когда пилокарпин недостаточно эффективен. При глаукоме можно также использовать препарат, необратимо связывающий холинэстеразу, – армин (0,01 % глазные капли);

2) атония кишечника (чаще после операций в брюшной полости) и мочевого пузыря.

Обычно применяют прозерин, который вводят под кожу дробными дозами через 30 – 60 мин до появления перистальтики.

Если позволяет состояние больного, прозерин можно назначить внутрь в таблетках 2 – 3 раза в день.

Для продолжительного лечения в этих случаях предпочтительнее назначать препарат длительного действия – дистигмин (убретид), его вводят внутримышечно, назначают также внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2 – 3 дня;

3) остаточные явления мышечного расслабления после применения мышечных релаксантов (тубокурарина и др.) в анестезиологии. Препаратом выбора здесь (для декураризации) считается прозерин;

4) периферические параличи поперечнополосатых мышц, миастения.

В этих случаях предпочтение отдается антихолинэстеразным препаратам, плохо проникающим в ЦНС, – прозерину, оксазилу, пиридостигмину и дистигмину (дозы и схемы лечения подбирают индивидуально);

5) остаточные явления после полиомиелита, инсульта, травмы ЦНС.

При этих заболеваниях, с целью улучшения и ускорения включения компенсаторных механизмов мозга, облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения, в качестве препарата выбора применяется галантамин, который хорошо проникает через ГЭБ.

Вводят препарат подкожно в нарастающих дозах, курсами длительностью до месяца и более.

В клинике нервных болезней применяется также физостигмин.

В последнее время его стали использовать для улучшения состояния больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которая проявляется ослаблением памяти, прогрессирующим слабоумием и другими характерными симптомами.

Однако стойкого лечебного эффекта физостигмин не дает, а многочисленные побочные эффекты часто ограничивают его применение.

Противопоказаниями к применению антихолинэстеразных препаратов являются:

- бронхиальная астма и

- органические заболевания сердца с нарушением проводимости в миокарде (блокады).