Диуретики с преимущественным действием на конечную часть дистального канальца и собирательные трубки (калийсберегающие диуретики).

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек Na⁺ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белков-переносчиков.

Вход Na⁺ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию апикальной мембраны, открывает каналы для выхода К⁺ в первичную мочу.

Систему обмена Na⁺/К⁺ активирует минералокортикоид альдостерон.

Во вставочных нефроцитах происходит секреция ионов Н⁺ с помощью протонной АТФ-азы.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови.

Диуретики также уменьшают секрецию Н⁺ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺.

Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl^-, сохраняют в организме К⁺, Н⁺ и Mg²⁺, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой важной группы характеризуются слабым натрийуретическим и диуретическим действием, обычно недостаточным для борьбы с декомпенсацией кровообращения и развитыми отеками.

К ним относятся спиронолактон (верошпирон), эплеренон (инспра), триамтерен.

В практике используются три их очень ценных свойства:

1) способность блокировать компенсаторное увеличение реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках в ответ на применение диуретиков, действующих в нефроне проксимальнее (в области восходящей части петли Генле и начальной части дистального канальца);

2) калий сберегающий эффект, обусловленный снижением секреции ионов ка-лия в просвет дистальных канальцев и уменьшением их выведения с мочой;

3) магний сберегающее действие.

По своему механизму действия диуретики данной группы неоднозначны, хотя конечные результаты применения примерно одинаковы.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Конкурентные антагонисты альдостерона. Спиронолактон (Верошпирон).

Создано два рода антагонистов минералокортикоида альдостерона.

Одни угнетают его синтез, другие устраняют влияние альдостерона на функцию почечных канальцев.

Вторая группа веществ действует более избирательно и представляет интерес для практической медицины.

Один из таких препаратов, получивший название спиронолактон (альдактон, верошпирон), используется в качестве мочегонного средства.

Как известно, альдостерон уменьшает выделение ионов натрия (увеличивая их обратное всасывание) и повышает секрецию ионов калия.

Происходит это в собирательных и дистальных почечных канальцах.

Спиронолактон действует на те же отделы нефрона, но в противоположном направлении: он блокирует внутриклеточные рецепторы, с которыми взаимодействует альдостерон, и повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды.

Секрецию ионов калия он понижает, и их концентрация в крови нарастает.

В этом отношении спиронолактон действует аналогично триамтерену, но существенно отличается от большинства других мочегонных средств, которые вызывают в той или иной степени выраженную гипокалиемию.

Механизм «калийсберегающего» («калийзадерживающего») эффекта у спиронолактона и триамтерена различен.

Спиронолактон оказывает также «магнийсберегающее» действие.

Кислотно-основное состояние спиронолактон не нарушает.

Эффективен при ацидозе и алкалозе.

Накопления в организме мочевой кислоты обычно не вызывает.

В организме образуется активный метаболит спиронолактона, названный канреноном, за счет которого в основном и действует спиронолактон.

Спиронолактон - относительно малоактивный диуретик.

Наиболее эффективен он при отеках, связанных с повышенной продукцией альдостерона.

Действие его развивается медленно.

Спиронолактон нередко назначают в комбинации с другими мочегонными средствами, особенно с теми, которые вызывают гипокалиемию.

Препарат обладает также гипотензивными свойствами.

Принимают его внутрь.

Из побочных эффектов иногда наблюдаются:

- головокружение,

- сонливость,

- кожные высыпания,

- могут возникать гиперкалиемия,

- гинекомастия.

Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану.

В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов.

Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез альдостерон-индуцированных белков (АИБ).

Эти белки обладают рядом эффектов:

- повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной мембраны;

- активируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу базальной мембраны;

- стимулируют синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К⁺.

Спиронолактон по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах.

Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na⁺, K⁺-АТФ-азы и ее энергообеспечение.

Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии.

Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения.

Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается интенсивной пресистемной элиминации.

Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками, выводится с мочой в неизмененном виде (20 — 35%).

Образует активный метаболит калия канреонат.

Период полуэлиминации спиронолактона — 1,6 ч, калия канреоната — 5 ч.

При сердечной недостаточности элиминация удлиняется.

Показания к применению спиронолактона следующие:

- первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников);

- вторичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);

- систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

- артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

- гипокалиемия;

- гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:

- гиперкалиемию;

- метаболический ацидоз;

- гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);

- диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка);

- головную боль, тремор, атаксию;

- кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных гликозидов миокардом.

При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.

Спиронолактон (верошпирон) и эплеренон (инспра) являются антагонистами минералокортикоидного гормона альдостерона.

Они конкурируют с альдостероном за связывание с рецептором в цитоплазме клеток-мишеней эпителия дистальных отделов нефрона.

Спиронолактон блокирует рецепторы неселективно, эплеренон — селективно.

Вследствие этого нарушается альдостеронзависимая реабсорбция ионов Na+ из просвета канальцев, одновременно (вторично) уменьшается секреция и потеря с мочой ионов K+, а также Н+.

Характерно, что мочегонное действие препаратов проявляется только на фоне избыточной продукции альдостерона (вторичный или первичный гиперальдостеронизм).

Мочегонный эффект антагонистов альдостерона развивается медленно: нача-

ло действия — через 1—2 дня после начала приема; пик — на 2—3-й день; продолжительность действия — 2—3 дня.

После прекращения приема слабый мочегонный эффект сохраняется еще 2—3 дня.

Назначают спиронолактон по 25—200 мг/сут в 1—2 приема, эплеренон — по 25—50 мг 1 раз в сутки.

Спиронолактон используется при первичном гиперальдостеронизме (болезнь Конна).

Эплеренон преимущественно назначают в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности.