Производные ксантина

Ксантин — это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты.

В медицинской практике используют несколько производных ксантина:

• КОФЕИН — 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);

• ТЕОФИЛЛИН — 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное средство);

• ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).

Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.

Природные источники ксантинов следущие:

• Лист чайного куста — 1,5 % кофеина, следы теофиллина;

• Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) — 2 — 2,5 % кофеина;

• Семена шоколадного дерева — 2 % теобромина, следы кофеина;

• Лист парагвайского чая мате — 2% кофеина;

• Орех кола — 2 % кофеина;

• Семена бразильского кустарника гуарана — 4 — 6 % кофеина.

КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность, скорость реакций, уменьшает усталость.

Кофеин как психостимулятор в терапевтических дозах существенно уступает по активности мезокарбу и имеет иной механизм действия.

Однако в достаточно высоких дозах он дает сопоставимые с мезокарбом активацию психической деятельности, возбуждение, бессонницу, элементы эйфории; на физическую работоспособность влияет слабее.

Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются существенно большие дозы.

Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и возбуждает центр блуждающего нерва.

Эффекты кофеина (и других ксантинов) не связаны с высвобождением катехо-ламинов из пресинаптических окончаний, а обусловлены пролонгацией «жизни» вторичного внутриклеточного мессенджера — цАМФ (циклического 3,5-адено-зинмонофосфата), вследствие чего активируются разные виды внутриклеточного обмена и функции клеток.

Это достигается за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы (ФДЭ), который быстро разрушает цАМФ до неактивного метаболита 5-АМФ.

Природные ксантины ингибируют фосфодиэстеразу не только в ЦНС, но и в других тканях (сердце, гладкомышечные органы, жировая ткань, скелетные мышцы).

Однако такой механизм действия метилксантинов проявляется лишь в достаточно больших дозах.

Психостимулирующее действие кофеина объясняется, главным образом, конкурентной блокадой тормозных А1-аденозиновых рецепторов на мембранах нервных клеток коры и других структур мозга.

Аденозин является промежуточным продуктом в метаболизме АТФ.

Действуя на аденозиновые рецепторы типа А1, он тормозит активность аденилатциклазы и уменьшает образование цАМФ в клетках, снижая их функциональную активность.

Таким образом, аденозин выполняет важную физиологическую функцию: накапливаясь в организме к концу дня, при больших физических нагрузках действует как сигнальный фактор, предупреждающий истощение нервной деятельности.

Кофеин, в отличие от мезокарба, оказывает прямое, а не опосредованное другими структурами действие на кору мозга.

При его применении временно устраняется сонливость, усталость, появляется бодрость, повышается умственная и физическая работоспособность.

Действие кофеина на ЦНС в значительной мере зависит от дозы и типа высшей нервной деятельности.

Работами школы И. П. Павлова было доказано, что кофеин усиливает в коре процессы возбуждения.

В известных случаях он восстанавливает нарушенное равновесие между процессами возбуждения и торможения.

В малых дозах у кофеина преобладает психостимулирующий эффект, в больших дозах он может привести к истощению нервных клеток и угнетению ЦНС.

Под влиянием кофеина повышается обмен веществ в организме, усиливается секреция адреналина надпочечниками.

Это приводит к увеличению содержания глюкозы в крови и другим адреномиметическим эффектам.

Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов.

Усиление передачи:

- в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом,

- в холинергических синапсах коры больших полушарий — активацией умственной деятельности,

- в холинергических синапсах продолговатого мозга — тонизированием дыхательного центра,

- в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга — повышением тонуса сосудодвигательного центра.

В относительно высоких дозах и при парентеральном введении кофеин оказывает возбуждающий эффект на сосудодвигательный и дыхательный центры продолговатого мозга, что сопровождается стимуляцией функций сердечно-сосудистой системы и дыхания (аналептический эффект).

Однако как аналептик кофеин недостаточно эффективен, в связи с чем его целесообразно применять лишь при легких степенях угнетения сердечной деятельности и дыхания, а также при умеренном снижении АД.

Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а интегральные показатели изменяются мало.

Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в сердце.

Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде.

Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие изменений.

Действие кофеина на тонус сосудов двоякое.

Прямое влияние препарата на гладкие мышцы сосудов приводит к их расширению.

В то же время, возбуждая сосудодвигательный центр, кофеин суживает сосуды.

В зависимости от преобладания того или иного эффекта различные сосудистые области реагируют на введение кофеина по-разному, в целом же нормальное АД не изменяется, иногда несколько повышается.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, мозговые сосуды, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра.

Тонизирует вены.

Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ.

В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов.

Однако при спазме сосудов он может оказывать спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга.

Уменьшает головную боль при мигрени.

Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

• расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

• мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит реабсорбцию);

• стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);

• усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 — 25 %.

Кофеин повышает секрецию желудочного сока, что иногда используется с диагностической целью.

По этой причине от употребления напитков, содержащих кофеин, больным с язвенной болезнью желудка следует воздержаться.

Кофеин оказывает слабое спазмолитическое действие на бронхи, желче- и мочевыводящие пути.

В небольшой степени увеличивает диурез (этот эффект, как и спазмолитический, сильнее выражен у теофиллина).

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови через 30 — 60 мин.

Быстро проникает через гистогематические барьеры.

В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов — теобромина, теофиллина и параксантина.

Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками.

Период полуэлиминации — 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения:

- сонливости,

- вялости,

- астении,

- умственной истощаемости у больных неврозом;

Для повышения:

- умственной работоспособности у здоровых людей;

- тонизирования дыхательного центра

- ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях;

- для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД.

Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня.

Кофеин-бензоат натрия как аналептик вводят под кожу.

Препараты кофеина широко применяются в быту в виде различных напитков: чай, кофе и др.

Так, чашка кофе содержит однократную дозу кофеина (100—150 мг).

Злоупотребление напитками, содержащими этот алкалоид, может привести к привыканию и зависимости (теизм).

Прием больших доз вызывает отравление, характеризующееся:

- общим возбуждением,

- спутанностью мыслей,

- повышением АД,

- тахикардией и

- неприятными ощущениями в области сердца.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать:

- немотивированное беспокойство,

- бессонницу,

- ипохондрию,

- тремор,

- сухость слизистых оболочек,

- дискинезию мышц глазного яблока,

- звон в ушах,

- тахикардию,

- аритмию,

- миокардит,

- нарушение кровообращения в конечностях,

- тяжелое течение ишемической болезни сердца,

- частое мочеиспускание,

- боль в животе,

- диарею.

Кофеин противопоказан при:

- бессоннице,

- повышенной возбудимости,

- выраженных атеросклерозе и артериальной гипертензии,

- органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы,

- глаукоме,

- в старческом возрасте.

Показания к применению мезокарба и кофеина:

1.Астенические состояния при психических заболеваниях, после перенесенных интоксикаций, нейроинфекций, травм головного мозга.

В этих случаях назначается преимущественно мезокарб, он быстро повышает активность больных,улучшает и ускоряет мыслительную деятельность, способствует концентрации внимания, восстанавливает интерес к жизни, мотивации.

Применение препарата, однако, не должно быть продолжительным (не более 2—3 нед.), так как возможно привыкание, обострение тревоги, напряженности, бреда, галлюцинаций.

Дозировки строго индивидуальны, как и схемы терапии.

2. Для ослабления побочного седативного эффекта (сонливость, сниженная работоспособность, элементы депрессии) при лечебном применении некоторых противосудорожных средств, антигистаминных препаратов, анксиолитиков и т. п.

С этой целью изредка прибегают к назначению кофеина в индивидуальных, как правило, небольших дозах по утрам, короткими курсами.

При длительном лечении депрессантами ЦНС этот путь не решает проблемы.

3. Гипотонии разного происхождения (при травмах, интоксикациях, инфекци-онных заболеваниях и т. п.) для восстановления тонуса сосудодвигательного центра и для повышения тонуса венозных сосудов при депонировании крови в расширенных венах и падении венозного возврата ее в сердце.

Применяют кофеин парентерально (10 % раствор по 1-2 мл подкожно каждые 2-3 ч).

Умеренное кардиостимулирующее действие препарата в подобных ситуациях обычно является полезным.

При выраженной и упорной гипотонии кофеин сильно уступает по эффективности и надежности действия адреномиметикам (норэпинефрину, фенилэфрину).

4. Для разового повышения работоспособности, физической выносливости в чрезвычайных условиях, когда необходимо совершить работу в короткий срок, в ночное время, в очень высоком темпе или выполнить предельную по объему нагрузку (например, работа спасательных партий, эпизоды полярных экспедиций и т. п.).

Мезокарб назначается однократно в дозе 0,02—0,03 перед работой или в ее середине с последующим отдыхом; повторный прием в течение суток опасен, так как нередко дает парадоксальный эффект (в 10—15 % случаев) и осложнения.

Можно назначать короткими циклами по 2—3 дня при условии отдыха в ночное время.

Кофеин в этих случаях менее эффективен, но в ряде ситуаций может заменить мезокарб.

Назначается в чистом виде (по 0,05—0,15 2—3 раза в день) либо в форме напитков (кофе, чай), шоколада.

2.

3. Препараты гормонов передней доли гипофиза